朱林文思 黃宣

作者單位：310005 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

在世界范圍內(nèi)，胃癌是發(fā)生率和癌癥相關(guān)死亡的第三常見原因的第四常見癌癥［1］。Chen等［2］報(bào)道，2015年中國胃癌發(fā)病率為679/100，000，病死率為498/100000。目前隨著生活環(huán)境和營養(yǎng)狀況的改善，以及我國及世界范圍內(nèi)醫(yī)療水平逐年上升，胃癌的發(fā)病率逐年下降。然而印戒細(xì)胞癌（SRCC）在胃癌中比例卻正在逐年增加［3］。本資料對現(xiàn)有研究文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析以評估SRCC患者的預(yù)后以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）情況，將有助于臨床醫(yī)生更清晰地了解SRCC患者，并為其選擇更有利的治療方案。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 本資料進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)時(shí)遵循系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析的首選報(bào)告項(xiàng)目（PRISMA）和流行病學(xué)觀察研究的Meta分析（MOOSE）指南［4］。兩位評價(jià)員分別搜索MEDLINE、PubMed、EMBASE和ScienceDirect數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的英文文獻(xiàn)。選擇關(guān)鍵詞為signet ring cell和signet ring carcinoma as，搜索范圍自各數(shù)據(jù)庫初始時(shí)間至2018年10月。收集所有相關(guān)的英文文獻(xiàn)，包括摘要。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）報(bào)道為前瞻性研究（例如隊(duì)列研究、病例對照研究）；（2）研究應(yīng)針對胃癌患者提供的充分病理證據(jù)，研究報(bào)告可分為SRCC組和NSRCC組；（3）研究中的患者應(yīng)明確分為早期和進(jìn)展期；（4）文獻(xiàn)應(yīng)包括明確的危險(xiǎn)比（HR）和95%置信區(qū)間（CIs）（或相應(yīng)可供計(jì)算的數(shù)據(jù)），或5年/10年生存率和明確P值，或統(tǒng)計(jì)早期胃癌患者淋巴轉(zhuǎn)移情況。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)據(jù)提取 根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評估文獻(xiàn)的質(zhì)量。對于每項(xiàng)符合條件的研究，兩位作者獨(dú)立完成了資格評估和數(shù)據(jù)提取。通過討論解決分歧。從每項(xiàng)研究中提取以下數(shù)據(jù)：第一作者的姓氏，出版年份，招募期，進(jìn)行研究的地理位置，研究樣本量（病例數(shù)），HR為95%置信區(qū)間（CI）（或相應(yīng)數(shù)據(jù)），5年/ 10年生存率與P值，早期胃癌患者的淋巴轉(zhuǎn)移情況。

1.4 數(shù)據(jù)匯總和分析 匯總各項(xiàng)研究中的HR和95%CIs和早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的數(shù)量。對于那些未計(jì)算HR的文章，根據(jù)給出的5年/ 10年存活率計(jì)算相應(yīng)的HR和95%CIs［5］。固定效應(yīng)模型用于所有薈萃分析，以解釋研究中潛在的異質(zhì)性。在評估研究之間的異質(zhì)性時(shí)，作者使用I2統(tǒng)計(jì)量（25%、50%和75%的值分別代表低、中和高異質(zhì)性）。通過漏斗圖評估研究偏差，例如發(fā)表偏倚。對于敏感性分析進(jìn)行重復(fù)分析，依次排除每項(xiàng)研究，以評估是否有任何研究對薈萃分析結(jié)果有過度影響。所有薈萃分析均采用統(tǒng)計(jì)軟件Review Manager 5.3（Version 5.3. Copenhagen）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)搜索 搜索了10532篇關(guān)于標(biāo)題和摘要的文章（圖1）。初步篩選后，檢索可能符合條件的文章全文進(jìn)行詳細(xì)評估。納入符合條件研究共8項(xiàng)進(jìn)行薈萃分析。各項(xiàng)研究的特征和結(jié)果總結(jié)在表1中。具體特征如表1所示，涉及20463例胃癌患者，包括7276例早期胃癌患者，其中2113例（29%）患者為SRCC。進(jìn)展期胃癌患者13187例，SRC患者1980例（15%）。在納入研究中，8項(xiàng)研究［5-12］在早期胃癌患者中進(jìn)行。早期胃癌被定義為：癌癥的侵襲僅限于黏膜和黏膜下層，無論是否存在LNM。三項(xiàng)研究［9，12-13］對進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行了研究。大多數(shù)研究是在亞洲進(jìn)行的；在芬蘭只進(jìn)行了一項(xiàng)研究［10］。所有納入的研究均被認(rèn)為是高或中等質(zhì)量。

圖1 文獻(xiàn)選擇流程圖

表1 早期胃癌和進(jìn)展期胃癌中SRCC患者預(yù)后相關(guān)的文獻(xiàn)特征、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評分

2.2 Meta分析 與SRC早期胃癌相關(guān)的研究中，納入6篇文獻(xiàn)，包括6760例患者，其中1862例SRCC患者。4項(xiàng)研究［7，10-12］報(bào)道了SRC與非SRC的多變量生存HR的結(jié)果。兩篇文章［5-6］未計(jì)算HR，根據(jù)給出的存活率得到單變量生存HR和95%CI。圖2顯示了六項(xiàng)研究的薈萃分析。早期胃癌患者SRC的預(yù)后明顯優(yōu)于其他患者，HR=0.53（95%CI 0.4，0.69），無顯著的異質(zhì)性（I2=0%，P=0.48）?；贖R為單因素分析和多因素分析將6篇文獻(xiàn)分為2個(gè)亞組，進(jìn)行亞組分析，亞組的結(jié)果相似，分別為0.58（95%CI 0.42，0.80）和0.53（95%CI 0.4，0.69）。亞組間的異質(zhì)性不顯著（I2=30.2%，P=0.23）。關(guān)于SRCC早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，搜索到5篇文章［6-9，11］共3193例患者。提取了淋巴結(jié)陽性病例的數(shù)量和早期胃癌患者的總數(shù)，并分別計(jì)算了風(fēng)險(xiǎn)比（RR）。如圖3所示，4項(xiàng)研究［7-9，11］顯示無顯著影響，而1項(xiàng)研究顯示SRC患者LNM的可能性明顯較低。因此，薈萃分析顯示早期胃癌患者SRC的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于其他患者，RR=0.57（95%CI 0.45，0.73）。沒有顯著的異質(zhì)性（I2=24%，P=0.26）。3篇文章［9，12-13］報(bào)道SRC進(jìn)展期胃癌患者的情況，其中包括9546例患者其中有1573例SRCC患者。一項(xiàng)研究［13］報(bào)道了SRC與非SRC的多變量生存HR結(jié)果。其他兩篇［9，12］文章未計(jì)算HR，根據(jù)給出的存活率得到單變量生存HR和95%CI。圖4顯示了Meta分析的結(jié)果。在進(jìn)展期胃癌患者中，SRC患者的預(yù)后明顯差于其他患者［HR=1.23（95%CI 1.1，1.38），異質(zhì)性I2=26%，P=0.26］。

圖2 六項(xiàng)研究的薈萃分析

圖3 四項(xiàng)研究的薈萃分析

圖4 三項(xiàng)研究的薈萃分析

3 討論

SRCC是胃癌中的一種特定組織型，其組織學(xué)診斷基于世界衛(wèi)生組織（WHO）定義的微觀特征。組織的主要成分是分散的惡性細(xì)胞，含有細(xì)胞質(zhì)粘蛋白并占據(jù)腫瘤的50%以上［15］。在80年代，SRCC和非印戒細(xì)胞癌（NSRCC）是胃癌的流行組織學(xué)亞型，具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特征。西方研究人員報(bào)道，SRCC患者的預(yù)后較其他患者更差，因?yàn)镾RCC的淋巴擴(kuò)散率高和腹膜播散率高［16］。然而，近期有一些研究者開始質(zhì)疑這個(gè)想法，他們認(rèn)為SRCC的預(yù)后可能與癌癥分期有關(guān)。因此，SRCC和NSRCC患者的預(yù)后在不同的研究中常有截然不同的結(jié)果，而治療方法也許是其中的關(guān)鍵因素。胃癌的治療包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）、腹腔鏡局部切除術(shù)和手術(shù)根治術(shù)。為了改善早期胃癌（EGC）患者的生活質(zhì)量，目前更多選擇包括EMR和ESD在內(nèi)的微創(chuàng)治療。然而，對于EGC中的SRCC患者，由于對SRCC患者預(yù)后的不同預(yù)期以及LNM的可能性，微創(chuàng)治療作為標(biāo)準(zhǔn)治療尚未得到廣泛認(rèn)可［17］。

對SRCC胃癌患者預(yù)后的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，早期SRCC患者預(yù)后明顯好于NSRCC患者，并且SRCC患者LNM的可能性較低。關(guān)于這一點(diǎn)，有幾個(gè)假設(shè)。首先，在早期的研究［5］中，研究人員認(rèn)為SRCC的大小常較大，并且可能在黏膜和黏膜下層表面擴(kuò)散。同時(shí)，由于SRCC具有典型的富集胞質(zhì)內(nèi)粘蛋白和外周壓縮核，在活檢標(biāo)本中容易檢測到癌細(xì)胞。由于這些原因，SRCC更容易早期診斷。然而，在本研究所包含的文獻(xiàn)中，只有一篇文章［5］顯示SRCC的大小明顯大于NSRCC。其次，一些研究人員認(rèn)為，由于SRCC通常在年輕患者中發(fā)現(xiàn)，有更好的預(yù)后。但這在不同報(bào)道中尚存爭議，七篇文章中有三篇表明患者的年齡在SRCC和NSRCC之間無顯著差異。第三，F(xiàn)itzgerald等報(bào)道［18］，由于早期CDH1基因突變，患有家族性胃癌的SRCC患者由于增殖指數(shù)低而不會擴(kuò)散或進(jìn)展。最后，這項(xiàng)薈萃分析顯示早期胃癌患者SRC的LNM風(fēng)險(xiǎn)顯著低于其他患者，RR=0.57（95%CI 0.45，0.73），表明SRCC患者比NSRCC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)減少43%。由于LNM是早期胃癌預(yù)后的最重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一［11］，SRCC患者LNM發(fā)生率低似乎是預(yù)后良好的主要原因。相反，進(jìn)展期胃癌中SRCC患者的預(yù)后明顯較差。在作者納入的三項(xiàng)研究中，HR=1.23（95%CI，1.1，1.38）。這可能解釋了對于早期胃癌發(fā)現(xiàn)率較低的西方研究報(bào)道中，SRCC患者預(yù)后不良的原因。據(jù)報(bào)道，在無胃癌分期的情況下，SRCC患者預(yù)后不良。目前為止，預(yù)后不良的原因，包括SRCC一旦侵入肌層，腫瘤擴(kuò)散速度將加速并進(jìn)而導(dǎo)致彌漫性腫瘤浸潤，更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腹膜表面較高的種植風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)Messager等［19］的研究，SRCC患者接受圍手術(shù)期化療無生存獲益。目前為止，尚無最終結(jié)論解釋SRC的化學(xué)抗性機(jī)制。一些研究人員認(rèn)為，通過與腫瘤內(nèi)的藥物-細(xì)胞相互作用競爭，粘液內(nèi)容物的大量胞質(zhì)內(nèi)空泡可能發(fā)揮重要作用。SRC中的高粘蛋白含量還可導(dǎo)致腫瘤內(nèi)氟脫氧葡萄糖濃度降低，這導(dǎo)致正電子發(fā)射斷層掃描（PET）信號的低估［20］。這將給PET患者及時(shí)診斷SRCC復(fù)發(fā)帶來困難。

本研究表明，對于早期胃癌患者，SRCC患者的預(yù)后較好，LNM的可能性明顯低于其他患者。早期胃癌SRCC患者可考慮進(jìn)行微創(chuàng)治療以維持術(shù)后生活質(zhì)量。但對于進(jìn)展期胃癌的SRCC患者，由于其預(yù)后較差且對化療不敏感，應(yīng)傾向于選擇更積極的手術(shù)，包括完全切除和更廣泛的淋巴結(jié)清掃術(shù)。 本研究的局限性如下：首先，本次研究涉及的文章數(shù)量有限，薈萃分析中存在一些發(fā)表偏倚。這可能會影響結(jié)果的可行性。其次，為了證明SRCC胃癌患者的最佳治療選擇，需要進(jìn)行大規(guī)模多中心的回顧性隊(duì)列研究。第三，本次研究所納入的研究除一項(xiàng)外均來自東亞地區(qū)，因此研究結(jié)果可能受到地理或人種學(xué)的限制。