鹿秀云 王 鋒 顏志浪 宣逸塵 劉端勇△

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)又稱退行性膝關(guān)節(jié)病，是中老年人群最常見的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病之一。據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，我國60歲以上人群的發(fā)病率為19.4%[1]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)學(xué)中，KOA可歸屬于“膝痹”“筋痹”等范疇，常由于年老體衰，肝腎虧損，氣血虛弱，骨失濡養(yǎng),導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)發(fā)生退行性變化，主要證型有肝腎虧虛、陽虛寒凝、氣滯血瘀等，臨床上尤以陽虛虛寒證多見。西醫(yī)治療以口服抗炎藥和鎮(zhèn)痛藥為主緩解疼痛、減輕炎癥反應(yīng)，或關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物保護(hù)及潤(rùn)滑關(guān)節(jié)、促進(jìn)軟骨修復(fù)。以上療效不明顯還可使用關(guān)節(jié)鏡手術(shù)達(dá)到清理關(guān)節(jié)、恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能，提高生活質(zhì)量的目的[2]。但傳統(tǒng)西醫(yī)療法對(duì)KOA的治療往往不滿意，故而尋求更為有效、安全的療法十分必要。

艾灸療法具有溫經(jīng)通絡(luò)、祛寒逐痹的作用，對(duì)KOA具有較好臨床療效，具有療效確切、不良反應(yīng)少、安全性高等優(yōu)勢(shì)。故全面評(píng)估灸法治療KOA的文獻(xiàn)質(zhì)量有一定的必要性，可為臨床治療該病提供直觀、準(zhǔn)確、科學(xué)的指導(dǎo)方案。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)1) 研究類型：公開發(fā)表于中外期刊上的關(guān)于艾灸療法治療KOA的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。2) 研究對(duì)象：患者的性別、年齡、種族、病例來源不限，診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)明確，文獻(xiàn)中明確診斷為KOA者。3) 干預(yù)措施：試驗(yàn)組以艾灸療法干預(yù)為主(排除天灸、壯醫(yī)藥線灸、燈火灸等特種灸法，以艾為施灸材料，選穴、艾灸方法、治療時(shí)間及療程不限)；對(duì)照組不限。除艾灸療法外，試驗(yàn)組與對(duì)照組其他干預(yù)因素必須相同。4) 結(jié)局指標(biāo)：常用膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分、總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生情況等各項(xiàng)指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)排除以下文獻(xiàn)：1)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)；2)無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)；3)灸材不是艾或艾葉的；4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；5)綜述性文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、病例報(bào)道、理論探討等。

1.3 文獻(xiàn)檢索采用計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI，1979—2014)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP，1989—2014)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1979—2014)和萬方數(shù)字化期刊群(1998—2014)，其中中國知網(wǎng)包括中國期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、重要會(huì)議全文數(shù)據(jù)庫、碩博學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫；以及Embase Database(1980—2014)、PubMed(1950—2014)。中文檢索詞為:骨痹、膝痹、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、膝骨關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、骨性膝關(guān)節(jié)炎、老年性關(guān)節(jié)炎、灸等。英文檢索詞為：Kneeosteoarthritis、Knee joint osteoarthritis、Osteoarthritis of knee arthritis、KOA、moxibustion等。

1.4 文獻(xiàn)篩選按照 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的簡(jiǎn)單文獻(xiàn)評(píng)價(jià)法(simple method)，研究人員分別閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題以及文獻(xiàn)摘要，先對(duì)明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行初步排除，然后對(duì)可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行保留，再通過閱讀全文來確定其是否可以被納入。對(duì)于資料不全的文獻(xiàn)，嘗試與原作者聯(lián)系獲得。如遇分歧的文獻(xiàn)，由第三方仲裁進(jìn)行決定。兩位研究人通過獨(dú)立篩選、交叉核對(duì)的方式對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。

1.5 資料提取由兩名經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)的研究人員采用預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表對(duì)最終納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行提取，提取的信息有以下內(nèi)容：1)一般信息：文獻(xiàn)標(biāo)題，論文作者，國家，發(fā)表時(shí)間，基金項(xiàng)目，研究實(shí)施地點(diǎn)等。2)研究特點(diǎn)：設(shè)計(jì)類別，研究時(shí)間，隨機(jī)情況，分配隱蔽及方法，盲法。3)干預(yù)措施：治療組干預(yù)措施主要為艾灸(熱敏灸、溫和灸、隔物灸、直接灸等)；對(duì)照組措施不限。具體艾條規(guī)格不限、選穴、時(shí)間和療程不限。4)患者：診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)，總數(shù)和對(duì)照組例數(shù)，性別、年齡等基線相似性，病程長(zhǎng)短。兩名評(píng)價(jià)者提取資料時(shí)相互獨(dú)立。對(duì)于未查詢到重要內(nèi)容的文獻(xiàn)，以及對(duì)納入研究的文獻(xiàn)存有疑問時(shí)，由專門的研究人員通過通話、信件等方式與原始作者聯(lián)系以獲取相應(yīng)數(shù)據(jù)。

1.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)按 Cochrane 手冊(cè)推薦的方法評(píng)價(jià)納入 RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括：1)是否正確實(shí)施隨機(jī)分配；2)是否正確實(shí)施分配隱藏；3)是否正確實(shí)施盲法；4)是否無選擇性報(bào)告結(jié)果；5)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；6)是否存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，可將各研究每項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)判定為“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”及“風(fēng)險(xiǎn)未知”。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 Cochrane 網(wǎng)站提供的 RevMan 5.0 版統(tǒng)計(jì)軟件。采用隨機(jī)效應(yīng)模型或者固定效應(yīng)模型對(duì)納入研究的結(jié)果進(jìn)行 Meta 分析，若P<0.05，說明各試驗(yàn)異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型對(duì)資料進(jìn)行分析；若P>0.05，說明各試驗(yàn)異質(zhì)性較高，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于總有效率等指標(biāo)采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)表示，同時(shí)計(jì)算 95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weightedmean difference，WMD)法。當(dāng)P<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果最初共檢索出中、英文文獻(xiàn)共212篇文獻(xiàn),其中中文文獻(xiàn)198篇,英文文獻(xiàn)14篇;通過閱讀標(biāo)題、摘要和全文,有205篇因下列原因被排除:不屬于臨床試驗(yàn);非隨機(jī)對(duì)照研究;重復(fù);研究目的與本研究關(guān)系不密切。最終納入RCT共計(jì)7篇[3～9]，其中英文文獻(xiàn)1篇。納入的文獻(xiàn)合計(jì)634例KOA患者，其中艾灸組共317例，對(duì)照組共317例。艾灸治療包括傳統(tǒng)艾炷灸和熱敏灸，而對(duì)照組的治療措施包括：自我鍛煉1篇[3]，口服藥物2篇[4, 6]，針刺治療1篇[5]，安慰艾灸1篇[7]，物理遠(yuǎn)紅外治療1篇[8]，關(guān)節(jié)穿刺并注射透明質(zhì)酸鈉1篇[9]?；颊叩男詣e分布：男性共298例，女性336例；年齡為47.62～62.57歲。7篇文獻(xiàn)中，僅1篇文獻(xiàn)設(shè)計(jì)了隨訪[3]，隨訪時(shí)間2月。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)納入的7項(xiàng)研究均有不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其中2項(xiàng)研究[3, 7]采用了較為可信的隨機(jī)分組方法，設(shè)置了分配隱藏，以及針對(duì)受試者、實(shí)施者與評(píng)價(jià)者的盲法，可能沒有選擇性報(bào)告，故認(rèn)為其具有相對(duì)較低的風(fēng)險(xiǎn)偏倚；4篇研究[4, 5, 8, 9]采用了較為可信的隨機(jī)方法，可能沒有選擇性報(bào)告，但未設(shè)置分配隱藏，未實(shí)施有效盲法，也未設(shè)計(jì)隨訪，故認(rèn)為其有中等程度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；1項(xiàng)研究[6]采用了單雙號(hào)分組方法，無分配隱藏，也未設(shè)計(jì)隨訪，故認(rèn)為其具有較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。所有的研究都對(duì)其期望研究的指標(biāo)做出了完整報(bào)告。見圖1。

注：“+”：低偏倚風(fēng)險(xiǎn); “-”：高偏倚風(fēng)險(xiǎn); “？”：偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知圖1 艾灸與其他療法治療KOA納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 WOMAC量表共有2篇研究[3, 7]以WOMAC骨關(guān)節(jié)炎量表作為評(píng)價(jià)指標(biāo)之一(艾灸組n=133，對(duì)照組n=138)，Kim等人[3]采用的K-WOMAC量表包含項(xiàng)目較原始WOMAC多，我們僅對(duì)其中的疼痛、功能障礙及僵硬3項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。1)疼痛：2項(xiàng)研究間無顯著異質(zhì)性(I2=0%)，固定效應(yīng)模型 Meta 分析結(jié)果顯示，艾灸組比對(duì)照組對(duì)疼痛的改善更為明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-2.22，95%CI(-3.21,-1.24)，P<0.05]。見圖2a。2)功能障礙：2項(xiàng)研究間無顯著異質(zhì)性(I2=0%)，固定效應(yīng)模型 Meta 分析結(jié)果顯示，艾灸組對(duì)功能障礙的改善比對(duì)照組更為顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-5.72，95%CI(-9.09,-2.35)，P<0.05]。見圖2b。3)僵硬：2項(xiàng)研究間存在相對(duì)較高異質(zhì)性(I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型 Meta 分析，結(jié)果顯示，艾灸組對(duì)患者僵硬程度的改善比對(duì)照組更為顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-2.28，95%CI(-3.58,-0.97)，P<0.05]。見圖2c。

2.3.2 Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分共2篇研究[5, 8]報(bào)告了Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分，2項(xiàng)研究間無顯著異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型 Meta 分析，結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，艾灸組對(duì)Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分的改善更為顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-7.79，95%CI(4.21,11.37)，P<0.05]。見圖3。

2.3.3 總有效率共5篇研究[4～6, 8, 9]設(shè)計(jì)了對(duì)療效的評(píng)價(jià)，因其療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)存在相互差異，故選擇總有效率作為Meta分析的指標(biāo)。5項(xiàng)研究間無顯著異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，對(duì)照組為83.8%，而艾灸組的總有效率為95.0%，艾灸組明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[W-H=-3.68，95%CI(1.72,7.87)，P<0.05]。見圖4。

注：(a)2組WOMAC-疼痛對(duì)比；(b)2組WOMAC-功能障礙對(duì)比；(c)2組WOMAC-僵硬對(duì)比圖2 艾灸對(duì)比其他療法治療KOA的Meta分析

圖3 艾灸對(duì)比其他療法治療KOA對(duì)Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分的Meta分析

圖4 艾灸對(duì)比其他療法治療KOA總有效率的Meta分析

2.3.4 不良反應(yīng)共4篇研究[3, 5～7]報(bào)道了治療過程中的不良反應(yīng)，任秀梅等[7]的研究中，艾灸組累計(jì)10例次局部出現(xiàn)黃豆大小灸泡，3天內(nèi)自行吸收；Kim等[3]的研究中，將不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，治療組記錄的不良反應(yīng)以燙傷、瘙癢和疲乏為主，共計(jì)121 次，其中重度1次，中度21次，輕度99次；李建斌[6]的研究中，對(duì)照組出現(xiàn)1例惡心、胃脘不適，治療組未出現(xiàn)不良反應(yīng)；黃曙暉等[5]的研究中，治療組無不良反應(yīng)，針刺對(duì)照組出現(xiàn)過3人次皮下出血。

3 討論

WOMAC量表是國際通用的評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重程度的方法[10]，納入的7篇文獻(xiàn)中只有2篇[3, 7]以WOMAC量表為評(píng)價(jià)指標(biāo)。經(jīng)過Meta分析，發(fā)現(xiàn)艾灸對(duì)患者疼痛、功能障礙和僵硬的改善均優(yōu)于對(duì)照組，2項(xiàng)研究異質(zhì)性均較低且 95% CI 相對(duì)較窄，無顯著偏倚風(fēng)險(xiǎn)，故效應(yīng)可信度較高。相較于疼痛和僵硬，功能障礙的可信區(qū)間相對(duì)較寬，我們認(rèn)為可能是因?yàn)楣δ苷系K所含項(xiàng)目較多(WOMAC共24項(xiàng)評(píng)分，其中功能障礙占17項(xiàng))，導(dǎo)致其數(shù)據(jù)分布不均勻。

Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分也被廣泛使用[11]。通過對(duì)納入的2篇研究[5, 8]的Meta分析顯示，艾灸對(duì)Lysholm評(píng)分的改善較對(duì)照組顯著，2項(xiàng)研究異質(zhì)性較低，但都具有中等程度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，納入病例較少，且 95% CI 相對(duì)較寬，故效應(yīng)可信度相對(duì)較低，我們認(rèn)為應(yīng)更保守地估計(jì)艾灸對(duì)KOA患者Lysholm評(píng)分的改善。

本研究還分析了艾灸對(duì)比其它治療手段對(duì)治療有效率的影響。通過對(duì)5項(xiàng)研究[4～6, 8, 9]的Meta分析，艾灸組總有效率95.0%，顯著高于其它治療組的83.8%，5項(xiàng)研究異質(zhì)性較低，95% CI 相對(duì)較窄，有中等程度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其效應(yīng)量的可信度中等。同時(shí)，各研究的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)照組的治療方法欠統(tǒng)一，療程相差較大，尚不能認(rèn)為艾灸比針刺、抗炎藥物及物理治療等方法對(duì)KOA的有效率更高。

本研究中，不良事件的發(fā)生相對(duì)較少，以常見的燙傷、瘙癢和疲乏為主，大多可自行緩解，也有證據(jù)表明瘢痕灸亦可作為一種KOA的有效治療方法[12]。相較于不良反應(yīng)，艾煙可能更容易被忽視。據(jù)研究，艾灸診室內(nèi)一氧化碳、飄塵、二氧化硫、氮氧化物等有害物質(zhì)含量常較高[13]，酚類、萘類等物質(zhì)也相對(duì)較多[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，過高濃度的艾煙可損傷小鼠血管內(nèi)皮[15]，擴(kuò)張毛細(xì)血管，抑制血小板聚集[16]，同時(shí)損傷機(jī)體抗氧化能力[17]。目前國內(nèi)已開始普及無煙艾灸及其它改良型艾灸[18]，這對(duì)于預(yù)防艾煙可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)具有較大意義。

中醫(yī)將KOA歸屬“骨痹”“膝痹”等范疇，《素問·痹論》：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。”寒氣是其重要發(fā)病原因之一，艾灸“能通十二經(jīng)，走三陰，理氣血，逐寒濕”(《本草從新》)，故艾灸自古就是治療膝痹的驗(yàn)法。近年來關(guān)于艾灸療法的機(jī)理研究不斷深入，基礎(chǔ)研究證實(shí)，艾灸可抑制介導(dǎo)炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子表達(dá)從而減輕局部炎癥[19]、降低與關(guān)節(jié)軟骨代謝相關(guān)的酶類物質(zhì)含量以減緩軟骨基質(zhì)損傷[20]，改善膝關(guān)節(jié)局部血液循環(huán)[21]，從而起到修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的作用[22, 23]。同時(shí)，艾灸可以調(diào)節(jié)相關(guān)的基因傳導(dǎo)通路[24]，激活人體內(nèi)源性阿片類物質(zhì)[25]、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)釋放機(jī)制[26]，從而起到緩解 KOA 癥狀的作用。

本研究仍有一定局限性：1)納入 RCT 均有中度到高度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，由于艾灸的特殊性，實(shí)施有效的盲法較為困難，導(dǎo)致了較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響到研究結(jié)果的真實(shí)性。2)部分結(jié)局的總樣本量偏小(如Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分)，精確性不足。同時(shí)除總有效率外，其余結(jié)局指標(biāo)因納入研究數(shù)不足無法檢測(cè)發(fā)表偏倚。3)各研究的異質(zhì)性較高，患者年齡差距大、病程長(zhǎng)短不一，診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)未完全統(tǒng)一，監(jiān)測(cè)的指標(biāo)不統(tǒng)一，穴位選擇、灸療方法及療程存在差異，對(duì)照組治療方法各異，致使主要結(jié)局指標(biāo)雖有較小的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但臨床異質(zhì)性的可能不能排除。4)納入的7篇RCT只有1篇設(shè)計(jì)了2月的隨訪，且隨訪時(shí)間較短，無法評(píng)價(jià)艾灸對(duì)KOA的遠(yuǎn)期療效；而KOA作為老年性慢性病，往往受各種因素影響反復(fù)發(fā)作，遠(yuǎn)期療效同近期療效一樣對(duì)患者的生活質(zhì)量具有重要意義。

本研究通過對(duì)7項(xiàng)RCT的Meta分析發(fā)現(xiàn)，艾灸對(duì)KOA患者WOMAC量表(含疼痛、活動(dòng)障礙及僵硬)、Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分的改善均優(yōu)于對(duì)照組，其治療的總有效率也顯著高于對(duì)照組，同時(shí)有較少的不良反應(yīng)。未來應(yīng)開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、多指標(biāo)、長(zhǎng)期隨訪(1 年以上)的RCT 進(jìn)一步證實(shí)艾灸對(duì)KOA的遠(yuǎn)期療效。