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叉頭框蛋白O與急性心肌梗死的研究進(jìn)展

2019-05-29 10:25李穎王先梅
心腦血管病防治 2019年2期
關(guān)鍵詞:急性心肌梗死

李穎 王先梅

[摘?要]?叉頭框蛋白O的生物學(xué)效應(yīng)復(fù)雜,與心臟、血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。急性心肌梗死是冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死。傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素主要有高血壓、糖尿病、血脂異常,病變基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化,缺血/再灌注損傷造成了急性心肌梗死患者血管開(kāi)通后的二次重創(chuàng)。研究表明,F(xiàn)oxO與急性心肌梗死相關(guān)的這些因素關(guān)系密切,現(xiàn)圍繞其研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?叉頭框蛋白O;急性心肌梗死;轉(zhuǎn)錄

中圖分類號(hào):R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1009-816X(2019)02-0164-04

doi:10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.019

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)多發(fā)生在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄基礎(chǔ)上,由于激動(dòng)、暴飲暴食、寒冷刺激、便秘、吸煙、大量飲酒等誘因致使冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂,血小板聚集在破裂的斑塊表面,形成血栓,突然阻塞冠狀動(dòng)脈管腔,導(dǎo)致心肌缺血壞死。近年來(lái)我國(guó)AMI的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì),每年新發(fā)人數(shù)至少50萬(wàn),現(xiàn)患人數(shù)至少200萬(wàn)。因此,研究預(yù)防、治療AMI的新路徑、新藥物成為關(guān)注的重點(diǎn)。FoxO(forkhead box subtype O)是叉頭框蛋白家族的一個(gè)重要亞群,受磷酸化、乙酰化、糖基化及泛素化等轉(zhuǎn)錄后修飾。平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞的相關(guān)因子和氧化應(yīng)激等均可調(diào)節(jié)FoxO的表達(dá),從而影響細(xì)胞代謝、凋亡及自噬,參與血管生成、糖脂代謝及壓力抵抗等過(guò)程。隨著對(duì)FoxO研究逐步深入,其可能為預(yù)防AMI、減少梗死面積提供新的靶點(diǎn)。

1?FoxO的分子結(jié)構(gòu)及功能叉頭框蛋白(forkhead box protein,F(xiàn)OX)首次由Weigel等[1]在研究果蠅的異常突變體基因時(shí)發(fā)現(xiàn),含有19個(gè)亞家族成員,分別以A至S命名。FoxO是叉頭框蛋白家族中研究最為廣泛的一個(gè)亞群,此亞群約由100個(gè)氨基酸組成的保守DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域,包含3個(gè)α螺旋、2個(gè)翅膀狀的大環(huán)結(jié)構(gòu)[1,2]。生物進(jìn)化過(guò)程中,脊椎動(dòng)物叉頭基因的數(shù)量明顯多于無(wú)脊椎動(dòng)物,后者只有一個(gè)FoxO基因,而前者含有四個(gè)FoxO基因:FoxO1(FKHR),F(xiàn)oxO3a(FKHRL1),F(xiàn)oxO4(AFX),F(xiàn)oxO6[3]。FoxO在組織器官中的表達(dá)具有時(shí)間差異性和空間差異性,研究表明,F(xiàn)oxO1在脂肪組織中高度表達(dá),在糖脂代謝過(guò)程發(fā)揮重要作用;FoxO4、FoxO3a分別在肌肉及肝臟組織中高表達(dá),對(duì)維持心臟、血管功能至關(guān)重要;而FoxO6主要表達(dá)于腦組織[4]。磷酸化、乙?;?、糖基化和泛素化等轉(zhuǎn)錄后修飾是FoxO活性調(diào)控的主要方式。FoxO與蛋白質(zhì)結(jié)合作為轉(zhuǎn)錄刺激因子,啟動(dòng)下游基因的轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,促進(jìn)DNA修復(fù)、細(xì)胞代謝、細(xì)胞凋亡,阻滯自噬過(guò)程,參與氧化應(yīng)激狀態(tài)、血管生成,調(diào)節(jié)糖脂代謝及壓力抵抗,抑制腫瘤的復(fù)發(fā),減緩器官的衰老、維持長(zhǎng)壽等[3,5]。炎癥、缺血缺氧和代謝異常等病理狀態(tài)是導(dǎo)致心血管疾病的原因。高血壓、糖尿病、血脂異常是AMI的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是AMI發(fā)病的基礎(chǔ),缺血再灌注損傷(I/R)是AMI血運(yùn)重建后造成心臟血管遭受二次損傷的重要因素,從而影響AMI的預(yù)后,F(xiàn)oxO轉(zhuǎn)錄因子與以上過(guò)程密切相關(guān)[5]。

2?FoxO與AMI的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

2.1?FoxO與高血壓:高血壓主要表現(xiàn)為外周阻力血管張力的持續(xù)升高,導(dǎo)致血管舒縮功能減弱。血管舒縮功能主要取決于血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC),正常機(jī)體的VSMC呈收縮表型,具有良好的收縮功能,高血壓時(shí)VSMC收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)化,造成VSMC增生、肥大、向內(nèi)膜下遷移,使血管腔變窄、管壁增厚、外周阻力增高。因此,高血壓是一種以血管平滑肌細(xì)胞增生為主要病變的疾病。FoxO1是VSMC增殖的關(guān)鍵調(diào)控因子,Gu等[6]在高血壓條件下,異常張應(yīng)變與VSMC增殖的研究中發(fā)現(xiàn),高血壓大鼠張應(yīng)變的加載可促進(jìn)FoxO1磷酸化,使胸主動(dòng)脈VSMC中FoxO1表達(dá)增加,導(dǎo)致VSMC增殖,管壁增厚、管腔狹窄;反之,干擾RNA(siRNA)干擾FoxO1表達(dá),VSMC增殖減少,外周阻力降低,張應(yīng)變承載減少,高血壓進(jìn)展減慢。在高脂飲食誘導(dǎo)的雄性自發(fā)性高血壓大鼠中,過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體α(PPARα)激動(dòng)劑或抗氧化劑可通過(guò)PPARα-FoxO3a-PGC-1α途徑激活PPARα,使下游信號(hào)FoxO3a和輔助激活因子-1α(PGC-1α)表達(dá)增加,可降低大鼠收縮壓,提示FoxO3a可能是高血壓疾病的保護(hù)性因子[7]。根據(jù)Laplaces定律,主動(dòng)脈壁的張力與血壓和主動(dòng)脈腔半徑成正比,因此高血壓和增大的主動(dòng)脈半徑促進(jìn)了主動(dòng)脈的擴(kuò)張,導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的發(fā)生,血管壁變薄、彈性降低,血壓進(jìn)一步升高。研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)oxO4與主動(dòng)脈瘤發(fā)生密切相關(guān),在血管緊張素II誘導(dǎo)的動(dòng)脈瘤模型中,X盒結(jié)合蛋白1(XBP1)缺陷可誘導(dǎo)VSMC從收縮表型轉(zhuǎn)換為促炎表型和蛋白水解表型,增強(qiáng)血管炎癥并且顯著加重小鼠的胸主動(dòng)脈瘤和腹主動(dòng)脈瘤形成。機(jī)制研究表明,XBP1u在細(xì)胞質(zhì)中與FoxO4的N端呈相互結(jié)合狀態(tài),阻斷XBP1u-FoxO4相互作用促進(jìn)FoxO4的核易位,阻遏平滑肌細(xì)胞標(biāo)記基因表達(dá),促進(jìn)促炎癥和蛋白水解表型轉(zhuǎn)換并刺激主動(dòng)脈瘤形成。平滑肌細(xì)胞中的XBP1缺失可引起VSMC去分化,增強(qiáng)的血管炎癥并顯著加重小鼠的胸主動(dòng)脈瘤和腹主動(dòng)脈瘤,VSMC中的XBP1缺陷可引起VSMC去分化,增強(qiáng)血管炎癥反應(yīng),加重血管病變[8]。

2.2?FoxO與糖尿病、血脂異常:糖尿病、血脂異常引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致AMI,通常糖尿病患者多伴有脂質(zhì)和葡萄糖代謝失調(diào),F(xiàn)oxO參與了胰島素樣信號(hào)途徑及血脂代謝異常途徑;FoxO1、FoxO3a、FoxO4、FoxO6在糖尿病、血脂異常的調(diào)節(jié)方面均發(fā)揮了重要的作用。在編碼純合子小鼠的胰島功能區(qū)植入脫乙酰FoxO1的等位基因,F(xiàn)oxO1脫乙?;?,使核易位,能增強(qiáng)胰島β細(xì)胞代謝,加強(qiáng)胰島素分泌,同時(shí)還降低脂肪酸氧化,使血脂代謝異常;在高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中,經(jīng)胰島素調(diào)節(jié)的FoxO1轉(zhuǎn)錄因子可抑制編碼膽固醇7-羥化酶基因的轉(zhuǎn)錄,從而抑制膽汁酸的合成,致高膽固醇血癥的發(fā)生[9,10]。FoxO1脫乙?;蓽p少糖尿病合并心肌梗死(myocardial infarction,MI)小鼠的梗死面積,F(xiàn)oxO1的翻譯后調(diào)節(jié)有助于缺血后心力衰竭的心臟重塑,具體機(jī)制不明[11]。在研究治療糖尿病的藥物時(shí),發(fā)現(xiàn)FoxO1介導(dǎo)糖異生,如二甲雙胍和丙戊酸(VPA)治療糖尿病大鼠時(shí),兩種藥物都能通過(guò)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑,降低脂肪組織和肝臟中的血漿葡萄糖,降低胰島素抗性,但是VPA能通過(guò)FoxO1的介導(dǎo),抑制糖異生和胰高血糖素表達(dá),具體機(jī)制有待研究[12]。用鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)沉默信息調(diào)節(jié)因子3(Sirt3)敲除的糖尿病小鼠,由Sirt3-FoxO3a-Parkin信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo),Sirt3敲除使FoxO3a脫乙?;?,降低Parkin的表達(dá),使間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞凋亡、線粒體損傷、線粒體自噬受抑制,致心臟功能受損。高葡萄糖降低細(xì)胞活力,阻止絲氨酸-蘇氨酸激酶(Akt)和FoxO3a磷酸化,抑制FoxO3a的細(xì)胞質(zhì)易位。研究顯示,白藜蘆醇通過(guò)PI3K/Akt/FoxO3a通路抑制糖尿病心肌病大鼠的細(xì)胞凋亡從而改善心臟功能障礙[13,14]。

FoxO4能抑制膽固醇的生物合成,增強(qiáng)葡萄糖的基礎(chǔ)攝取和甘油三酯的沉積,在FoxO4過(guò)度表達(dá)的小鼠中能快速清除攝入的葡萄糖。在鼠類糖尿病足細(xì)胞暴露于晚期糖基化終產(chǎn)物-牛血清白蛋白(AGE-BSA)時(shí),凋亡效應(yīng)蛋白Bim/Bcl2l11的表達(dá)與FoxO4的激活密切,AGE-BSA誘導(dǎo)乙酰肝素酶表達(dá)使FoxO4乙酰化后激活,促進(jìn)VSMC遷移,抑制VSMC分化,加重糖尿病性血管損傷病變[15]。胰島素抵抗時(shí)FoxO6磷酸化能促進(jìn)胰島素活性,降低胰島素抵抗,從而能降低2型糖尿病小鼠的空腹高血糖[16]。

3?FoxO與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)形成早期,吸煙、高血壓、高血糖、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、感染等引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷,單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞表面特性發(fā)生變化,粘附因子表達(dá)增加,粘附在內(nèi)皮細(xì)胞上,進(jìn)入內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞能合成分泌多種生長(zhǎng)因子和促炎介質(zhì),促進(jìn)斑塊生長(zhǎng)及炎癥反應(yīng),AS斑塊擴(kuò)大破裂后,血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)減少,促進(jìn)了血小板的活化,凝血和血栓阻塞冠狀動(dòng)脈導(dǎo)致AMI的發(fā)生[17]。

在研究抗AS藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)FoxO1、FoxO3a對(duì)AS的內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用,F(xiàn)oxO3a脫乙?;瘏⑴c金雀異黃素對(duì)抗ox-LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷;Elatoside C能增加FoxO1表達(dá)水平,誘導(dǎo)自噬,減弱了ox-LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷[18,19]。內(nèi)源性FoxO3a的激活誘導(dǎo)了基質(zhì)金屬蛋白酶13和基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解,引起VSMC凋亡,加速AS[20]。脂多糖誘導(dǎo)FoxO6磷酸化,F(xiàn)oxO6活性降低通過(guò)Akt和Pak1途徑使NF-κB活化,促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生,F(xiàn)oxO6在促炎癥條件下維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài),可抗AS[21]。由此可見(jiàn)FoxO3a、FoxO6參與了AS的炎癥反應(yīng),但具體分子作用機(jī)制還需深入研究。

4?FoxO與缺血再灌注損傷

眾所周知,治療AMI,降低AMI死亡率最有效的措施是開(kāi)通梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈,完成血運(yùn)重建。I/R損傷造成了AMI患者心臟、血管的二次傷害,可導(dǎo)致惡性心律失常、急性心力衰竭等加重病情,提高AMI患者的死亡率?;钚匝醯男纬珊脱趸瘧?yīng)激反應(yīng)是心肌細(xì)胞I/R損傷、功能障礙的關(guān)鍵機(jī)制,F(xiàn)oxO在多種細(xì)胞類型中是氧化應(yīng)激耐受的關(guān)鍵介質(zhì)。在AMI的I/R損傷中,F(xiàn)oxO參與抗氧化應(yīng)激過(guò)程,氧化應(yīng)激條件下FoxO1、FoxO3a能誘導(dǎo)細(xì)胞抗氧化,提高心肌細(xì)胞的存活率。MI小鼠的心肌細(xì)胞,氧化應(yīng)激促進(jìn)了FoxO1和FoxO3a轉(zhuǎn)錄因子的核定位,激活靶基因,F(xiàn)oxO1或FoxO3a的表達(dá),減少活性氧自由基,降低受損心肌細(xì)胞死亡率;反之,F(xiàn)oxO1和FoxO3a在心肌細(xì)胞中的表達(dá)減少或消失時(shí),小鼠梗死面積顯著增加,心臟功能降低,瘢痕形成增多[22]。近年來(lái),在研究特殊蛋白sirtuin家族與I/R損傷機(jī)制時(shí),發(fā)現(xiàn)在不同家族成員介導(dǎo)下,F(xiàn)oxO3a發(fā)揮的作用不盡相同,如在研究小檗堿對(duì)肝移植后的I/R損傷保護(hù)機(jī)制時(shí),小檗堿激活了SIRT1,使FoxO3a脫乙?;鰪?qiáng),誘導(dǎo)細(xì)胞自噬,降低氧化應(yīng)激水平;在心臟I/R期間,SIRT6能上調(diào)一磷酸腺苷/三磷酸腺苷(AMP/ATP),激活腺苷5'-單磷酸激活蛋白激酶(AMPK)-FoxO3a軸,啟動(dòng)下游的抗氧化劑編碼基因表達(dá),促進(jìn)錳超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶的合成,降低氧化應(yīng)激造成的心肌細(xì)胞損傷,保護(hù)心肌細(xì)胞免受I/R損傷;然而,腎臟I/R激活了SIRT2,激活的SIRT2結(jié)合脫乙?;腇oxO3a,使FoxO3a發(fā)生核移位,引起細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致超微結(jié)構(gòu)損傷[23~25]。

MI后的炎癥反應(yīng)是I/R心肌細(xì)胞修復(fù)和傷口愈合所必需的,F(xiàn)oxO4基因敲除抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮精氨酸酶1轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致一氧化氮的增加,使單核細(xì)胞的粘附減少,嗜中性粒細(xì)胞減少,這一過(guò)程可能是提高FoxO4缺乏的小鼠MI后存活率,改善心臟功能和減小梗死面積的原因之一[26]。

綜上所述,F(xiàn)oxO在不同環(huán)境條件下,通過(guò)不同信號(hào)通路介導(dǎo)的生物效應(yīng),對(duì)血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞,在氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、自噬、炎癥反應(yīng)等過(guò)程中的調(diào)控作用,以及對(duì)心臟和血管的功能既有利也有弊,它是一把“雙刃劍”,成功的應(yīng)用好這把劍,將為AMI的預(yù)防、治療帶來(lái)福音,F(xiàn)oxO在AMI中有利的潛能需進(jìn)一步挖掘,深入研究,為人類疾病治療作出貢獻(xiàn)。參考文獻(xiàn)

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(收稿日期:2018-8-23)

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