范亞新， 張 菁

萬古霉素是時(shí)間依賴性抗生素，具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)（PAE），通過藥動(dòng)學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）兩者結(jié)合，可以制定有效的治療方案，達(dá)到最佳的臨床和細(xì)菌學(xué)療效。24 h藥時(shí)曲線下面積/最低抑菌濃度（AUC0-24/MIC）被認(rèn)為是預(yù)測(cè)萬古霉素療效的重要靶標(biāo)[1-2]。由于AUC0-24不能直接測(cè)定，而谷濃度（Cmin）與AUC0-24有一定相關(guān)性，目前指南多采用Cmin作為其替代指標(biāo)，其濃度范圍也與安全性相關(guān)。但是，近年來多個(gè)臨床研究對(duì)萬古霉素AUC0-24/MIC≥400為療效的PK/PD靶值、Cmin為AUC0-24/MIC替代靶標(biāo)等提出了質(zhì)疑。隨著萬古霉素的廣泛應(yīng)用，萬古霉素MIC值的漂移屢有報(bào)道，無疑給萬古霉素的使用和治療帶來了風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)?，F(xiàn)就萬古霉素有效性和安全性的PK/PD靶值、特殊人群的劑量?jī)?yōu)化、MIC值漂移及個(gè)體化用藥的工具等作一綜述，為優(yōu)化萬古霉素劑量、個(gè)體化給藥提供新思路。

1 PK/PD與有效性和安全性的相關(guān)性

1.1 AAUUCC00--2244/MIC與療效相關(guān)性

Moise-Broder等[3]首次報(bào)道了108例金黃色葡萄球菌（金葡菌）引起肺炎患者的萬古霉素AUC0-24/MIC靶值。與AUC0-24/MIC＜400相比，AUC0-24/MIC≥400與改善臨床療效和細(xì)菌清除有關(guān)，因而這一靶值被推薦用于所有的耐甲氧西林金葡菌（MRSA）嚴(yán)重感染。但此后，多項(xiàng)研究表明這一靶值可能不適用于所有感染及相關(guān)的適應(yīng)證（表1）。在這些研究中，血流感染最多，其中4項(xiàng)研究[4-7]的萬古霉素AUC0-24/MIC靶值較接近，分別為373、389、398和398.5，從而說明血流感染患者萬古霉素AUC0-24/MIC與臨床結(jié)局的相關(guān)性好，且靶值較恒定。Gawronski等[8]研究了血流感染和骨髓炎患者萬古霉素AUC0-24/MIC與微生物清除之間的相關(guān)性，當(dāng)萬古霉素AUC0-24/MIC＞293時(shí)，微生物的平均清除時(shí)間較≤293短2 d（4 d/6 d，P=0.01）。Casapao等[9]研究中萬古霉素AUC0-24/MIC的靶值在這幾個(gè)研究中最高，這可能是因?yàn)槿脒x的均為感染性心內(nèi)膜炎患者，且MIC90值均高于其他研究。Brown等[10]研究了32例血流感染和18例感染性心內(nèi)膜炎患者，表明萬古霉素AUC0-24/MIC＜211與病死率增加相關(guān)，相比萬古霉素AUC0-24/MIC≥211的患者，這一風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，而這一靶值顯著低于其他報(bào)道的萬古霉素AUC0-24/MIC數(shù)據(jù)（表1）。

表1 萬古霉素治療不同感染療效的AUC0-24/MIC靶值

上述萬古霉素AUC0-24/MIC與療效的研究中，Brown等[10]以E試驗(yàn)法測(cè)定MIC值的研究靶值均低于其他采用微量稀釋法的研究。可見MIC的測(cè)定方法對(duì)萬古霉素AUC0-24/MIC的靶值影響較大，Rybak等[11]以微量稀釋法為參比，比較了4種MIC測(cè)定方法（MicroScan、VITEK 2、Phoenix和E試驗(yàn)）的差異。相比于微量稀釋法，E試驗(yàn)法測(cè)得的MIC值為其1～2倍。萬古霉素AUC0-24/MIC≥400是采用微量稀釋法推導(dǎo)的，建議臨床醫(yī)師或藥師進(jìn)行劑量調(diào)整時(shí)，應(yīng)關(guān)注MIC值的檢測(cè)方法[12]。

1.2 Cmmiinn與療效相關(guān)性

IDSA指南指出測(cè)量血清濃度是監(jiān)測(cè)萬古霉素最實(shí)用的方法，可以預(yù)測(cè)萬古霉素AUC0-24/MIC的值[1]。Cmin＜10 mg/L可能導(dǎo)致異質(zhì)性萬古霉素中介金葡菌（hVISA）的產(chǎn)生，使得臨床治療失敗。對(duì)于由MRSA引起的重癥感染，例如血流感染、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、肺炎、復(fù)雜性皮膚軟組織感染（如壞死性筋膜炎），推薦萬古霉素Cmin為15～20 mg/L。該濃度范圍下，對(duì)MIC≤1 mg/ L的大多數(shù)感染，能達(dá)到AUC0-24/MIC≥400的靶值。2016年中國(guó)藥理學(xué)會(huì)制訂了《中國(guó)萬古霉素治療藥物濃度監(jiān)測(cè)指南》，推薦成人嚴(yán)重MRSA感染者血藥Cmin應(yīng)維持在10～20 mg/L[13]。近年來多項(xiàng)臨床研究針對(duì)老年人、新生兒等特殊人群，并基于萬古霉素AUC0-24/MIC≥400的靶值，提出各自的Cmin靶值[14-22]（表2）。

但是，Cmin是否能替代AUC0-24/MIC，兩者有無相關(guān)性，是近年來的爭(zhēng)議點(diǎn)。Prybylski等[23]對(duì)14個(gè)臨床觀察性研究后薈萃分析指出，高Cmin值（≥15 mg/L）與臨床治療失敗、持續(xù)性血流感染或病死率的降低沒有相關(guān)性，而高AUC0-24/MIC值則與這三者相關(guān)性良好，尚無足夠的證據(jù)指出Cmin可以作為劑量調(diào)整的主要靶標(biāo)。Lodise等[24]則研究了MRSA血流感染患者，AUC0-24/MIC、AUC24-48/MIC與總體失敗率和30 d病死率存在相關(guān)性，而Cmin/MIC則與兩者沒有相關(guān)性，推薦采用以AUC為基準(zhǔn)的劑量調(diào)整。Ploessl等[25]分析顯示Cmin和AUC0-24/MIC之間沒有相關(guān)性（r2=0.082，P=0.07）。

1.3 Cmmiinn與腎毒性相關(guān)性

多個(gè)臨床研究顯示萬古霉素Cmin＞15 mg/L可能引起急性腎損傷（AKI）[26-31]。但近年來，其他一些研究提出了不一樣的看法（表3）[32-35]。

表2 萬古霉素在不同人群中達(dá)到AUC0-24/MIC≥400的Cmin靶值的概況

表3 萬古霉素在不同人群中的腎毒性靶值

1.4 AAUUCC00--2244與腎毒性相關(guān)性

近年來，有研究者提出以AUC0-24替代Cmin作為腎毒性的評(píng)價(jià)指標(biāo)[36]。底特律醫(yī)療中心為了減少不必要的萬古霉素暴露量，從Cmin轉(zhuǎn)為AUC0-24指導(dǎo)劑量調(diào)整[37]，相比Cmin指導(dǎo)用藥組，AUC0-24組與腎毒性發(fā)生率更低具有相關(guān)性。文獻(xiàn)報(bào)道的萬古霉素AUC0-24與腎毒性的靶值見表3[30，35]。

2 特殊人群劑量?jī)?yōu)化

萬古霉素的分布與清除受循環(huán)動(dòng)力、體液分布、臟器功能等影響，濃度的個(gè)體差異較大，需對(duì)特殊人群進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）和個(gè)體化劑量調(diào)整。文獻(xiàn)報(bào)道的特殊人群劑量?jī)?yōu)化及個(gè)體化給藥見表4[38-49]。

2.1 新生兒和嬰兒

新生兒體重中水的比例很高，腎功能變化迅速，這些因素都有可能改變?nèi)f古霉素的PK參數(shù)[50-51]。文獻(xiàn)中報(bào)道的新生兒和嬰兒的劑量推薦見表4[38-39]。

表4 萬古霉素在特殊人群中的劑量?jī)?yōu)化及個(gè)體化給藥

表4（續(xù)）Table 4（continued）

2.2 兒童

萬古霉素的PK在不同年齡組間差異很大，且與成人相比，兒科患者的清除率增加。IDSA指南推薦重癥患者劑量為15 mg/kg，1次/6 h靜脈輸注[52]。對(duì)于嚴(yán)重的MRSA感染的兒科患者，15 mg/ kg，1次/6 h達(dá)到目標(biāo)濃度的比例較低，需要比60 mg·kg-1·d-1更高的劑量[40]，劑量模擬顯示初始劑量80 mg·kg-1·d-1的給藥方案更能達(dá)到15～20 mg/L的穩(wěn)態(tài)濃度[41-42]，但這一高劑量的給藥方案在安全性方面的數(shù)據(jù)有待前瞻性的臨床數(shù)據(jù)支持。

2.3 老年人

老年人腎臟清除率顯著降低，CCr隨年齡增長(zhǎng)而降低。由于萬古霉素主要通過腎臟排泄，其PK參數(shù)受到一定的影響，需根據(jù)腎功能情況給予初始劑量[43]。

2.4 重癥患者

重癥患者通常伴隨著不同程度的器官功能障礙，需要置入一定的器械支持以維持生命，而這些因素也可能改變?nèi)f古霉素的PK參數(shù)。根據(jù)血清Cmin進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整，達(dá)到目標(biāo)Cmin和AUC0-24的比例越高[44]。對(duì)于接受12 h間歇性腎臟替代治療的重癥患者，25 mg/kg的日劑量能達(dá)到足夠的暴露量，并將毒性風(fēng)險(xiǎn)降至最低[45]。

2.5 肥胖患者

相比與正常體重的患者，肥胖患者萬古霉素的分布容積增加。肥胖還與某些循環(huán)蛋白增加有關(guān)，而這些蛋白可能與萬古霉素結(jié)合，影響血液中的游離藥物濃度。除此之外，肥胖患者的腎小球?yàn)V過率和腎血流量也有所增加，導(dǎo)致萬古霉素的清除率增加[36，53]。

IDSA指南提出在肥胖患者中基于體重給藥特別重要，當(dāng)使用1 g，2次/d的常規(guī)給藥方案時(shí)，這些患者可能劑量不足[1]。有研究表明日劑量維持在4 000～5 000 mg，AUC0-24/MIC≥400的達(dá)標(biāo)率為93%[46]；15 mg/kg，1次/8～12 h達(dá)到目標(biāo)Cmin范圍的概率也更高[47]，且腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)較低。

2.6 燒傷患者

相比于非燒傷患者，燒傷患者的萬古霉素清除率高，血藥濃度低，可能導(dǎo)致殺菌效果不理想，需進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整[54]。建議燒傷的兒童患者初始日劑量為90～100 mg/kg，但這一較高的劑量方案應(yīng)在該群體中進(jìn)一步研究，評(píng)價(jià)其療效和安全性[48]。

2.7 連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）患者T

很多膿毒癥重癥患者在使用萬古霉素時(shí)需CRRT治療，由于血清白蛋白的影響，萬古霉素的分布容積可能迅速變化，且不穩(wěn)定。在接受CRRT的患者中，透析模式（血液濾過、血液透析或血液透析濾過）、所使用的過濾器、流出物流速、血液流速以及前或后過濾容量復(fù)位是影響萬古霉素PK的主要因素[36]。接受連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVH）的重癥患者Cmin會(huì)顯著下降，血液濾過率（HFR）是影響其濃度的因素之一[55]。先給予負(fù)荷劑量，隨后進(jìn)行持續(xù)輸注，患者濃度達(dá)標(biāo)率提高[49]。

3 給藥方式

萬古霉素的最佳給藥方式一直飽受爭(zhēng)議，與間歇輸注相比，持續(xù)輸注可以更快、更平穩(wěn)地達(dá)到有效濃度。除此之外，近年來的研究還表明持續(xù)輸注的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)也較間歇輸注低。Cataldo等[56]對(duì)間歇和持續(xù)輸注方式進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，共納入一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和4個(gè)臨床觀察性研究。與間歇輸注相比，持續(xù)輸注顯著降低腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比RR為0.6，95%CI0.4～0.9，P=0.02，I2=0），但兩組病死率無差異（RR為1.03，95%CI0.7～1.6，P=0.9，I2=0）。Hanrahan等[57]隨后在Cataldo等研究的基礎(chǔ)上，納入了2項(xiàng)新的研究并再次進(jìn)行了薈萃分析。結(jié)果顯示接受持續(xù)輸注患者的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)降低趨勢(shì)并不顯著（RR為0.799，95%CI0.523～1.220，P=0.299）。

4 MIC值漂移

隨著萬古霉素使用量的增加，hVISA、萬古霉素中介金葡菌（VISA）、萬古霉素耐藥金葡菌（VRSA）產(chǎn)生以及MRSA菌株在敏感范圍內(nèi)高M(jìn)IC值比例增加，即為萬古霉素MIC值的漂移，這無疑給MRSA的臨床治療帶來了風(fēng)險(xiǎn)，從而使得萬古霉素AUC0-24/MIC降低，導(dǎo)致臨床治療失敗率的增加。Yeh等[58]對(duì)臺(tái)灣140例患者的分離株進(jìn)行了藥敏測(cè)定，萬古霉素MIC值在2001-2009年有一定的漂移。Edwards等[59]則提出萬古霉素MIC值漂移的不一致性可能來源于藥敏試驗(yàn)測(cè)定方法以及細(xì)菌存儲(chǔ)的差異。而我國(guó)大陸目前未見VRSA的報(bào)道。呂小艷等[60]分析了2007-2009年一所三甲醫(yī)院的MRSA分離率和萬古霉素MIC值變化，MIC≤0.5 mg/L的比率逐年下降，MIC≥2 mg/L的比率逐年上升，但治愈率、臨床有效率和細(xì)菌清除率仍無明顯差異。

5 個(gè)體化劑量調(diào)整工具

Vancomycin-Calculator.com是一個(gè)經(jīng)典的萬古霉素給藥網(wǎng)站，F(xiàn)ewel等[61]將3個(gè)開放的萬古霉素劑量調(diào)整網(wǎng)站（GlobalRPh.com，ClinCalc.com和SurgicalCriticalCare.net）與Vancomycin-Calculator.com網(wǎng)站進(jìn)行了比較，SurgicalCriticalCare.net計(jì)算得出的劑量與其他網(wǎng)站有顯著不同。只有Vancomycin-Calculator.com能計(jì)算肥胖患者的實(shí)際劑量，對(duì)于體重不足的患者，與其他基于肌酐清除率計(jì)算消除速率常數(shù)（K）的網(wǎng)站相比，日劑量更高。Vancomycin-Calculator.com已有相應(yīng)的App，可實(shí)現(xiàn)在手機(jī)上進(jìn)行初始劑量的推薦以及基于Cmin的劑量調(diào)整，但該App無法用于透析、兒科、腎功能不穩(wěn)定和萬古霉素MIC=2 mg/L的患 者。

萬古霉素的有效性和安全性與AUC0-24/MIC或Cmin的相關(guān)性仍具有爭(zhēng)議且靶值差異較大，仍需大樣本的前瞻性臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步確定。由于萬古霉素PK個(gè)體差異大，需關(guān)注新生兒、兒童、老年人、重癥患者等特殊人群的給藥劑量。臨床醫(yī)師或藥師可通過TDM反饋，采用個(gè)體化給藥工具模擬，并結(jié)合PK/PD原理進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整，提高萬古霉素臨床應(yīng)用的有效性，減少不良反應(yīng)。