張惠勇 盧燕輝 吳秀欣

[摘要] 目的 探討聚乙二醇干擾素α2a聯(lián)合替諾福韋對(duì)耐藥性乙肝患者肝功能及乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率的影響。方法 方便選取該院2015年3月—2017年8月收治的76例耐藥性乙肝患者以隨機(jī)數(shù)字表法分組，觀察組與對(duì)照組各38例，對(duì)照組采用替諾福韋治療，觀察組采用聚乙二醇干擾素α2a聯(lián)合替諾福韋治療，對(duì)兩組療效、肝功能、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行觀察。結(jié)果 觀察組與對(duì)照組治療總有效率分別為89.47%、68.42%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.067，P<0.05）；觀察組治療后的各肝功能指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.058、10.401、10.453，P<0.05），；觀察組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為76.32%，明顯較對(duì)照組52.63%高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.653，P<0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.350，P>0.05）。結(jié)論 聚乙二醇干擾素α2a聯(lián)合替諾福韋治療耐藥性乙肝能改善患者肝功能，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 乙型病毒性肝炎；替諾福韋；聚乙二醇干擾素α2a；肝功能

[中圖分類號(hào)] R714 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）02（c）-0001-03

[Abstract] Objective To investigate the effects of peginterferon alfa 2a combined with tenofovir on liver function and HBV-DNA negative rate in patients with drug-resistant hepatitis B. Methods 76 patients with drug-resistant hepatitis B admitted to our hospital from March 2015 to August 2017 were convenient selected and randomly assigned to a random number table. 38 patients in the observation group and the control group were treated with tenofovir in the control group. Peginterferon alfa 2a combined with tenofovir treatment， the two groups of efficacy， liver function， HBV-DNA negative rate， the incidence of adverse reactions were observed. Results The total effective rate of the observation group and the control group were 89.47% and 68.42%， respectively. The difference between the two groups was statistically significant （χ2=5.067， P<0.05）. The liver function indexes of the observation group were better than the control group. The difference was statistically significant（t=10.058， 10.401， 10.453， P<0.05）. The HBV-DNA negative rate was 76.32% in the observation group， which was significantly higher than the control group （52.63%）. The difference was statistically significant （χ2=4.653， P<0.05）， there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（χ2=0.350， P>0.05）. Conclusion Peginterferon alfa 2a combined with tenofovir in the treatment of drug-resistant hepatitis B can improve liver function and increase HBV-DNA negative rate， which is worthy of promotion.

[Key words] Hepatitis B； Tenofovir； Peginterferon alfa 2a； Liver function

乙肝是臨床常見(jiàn)傳染性疾病，是因感染HBV所引起，患者可出現(xiàn)多種癥狀及體征，若未得到合理治療，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，可造成肝纖維化，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝硬化。核苷類抗病毒藥是治療乙肝常用藥物，具有療效良好、服用方便等優(yōu)點(diǎn)，但有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)耐藥性，影響療效[1]。有學(xué)者指出，對(duì)于耐藥性乙肝患者，可將干擾素類藥物與核苷類藥物結(jié)合治療，以增強(qiáng)療效[2]。該研究對(duì)該院2015年3月—2017年8月收治的耐藥性乙肝患者76例進(jìn)行分組研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取收治的耐藥性乙肝患者76例為研究對(duì)象。76例患者以隨機(jī)數(shù)字表法分組，觀察組38例，男性21例，女性17例，年齡19～68歲，平均年齡（42.18±5.37）歲；病程1～4年，平均（2.61±0.58）年。對(duì)照組38例，男性22例，女性16例，年齡20～69歲，平均年齡（42.26±5.34）歲；病程1～5年，平均（2.64±0.54）年。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組給予替諾福韋（批準(zhǔn)文號(hào)H20130589），300 mg/次，口服，qd。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用聚乙二醇干擾素α2a（批準(zhǔn)文號(hào)J20120075），180 μg/次，皮下注射，1次/周。兩組患者均治療48周后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)

①療效判定參考相關(guān)文獻(xiàn)[4]，顯效：經(jīng)治療，肝功能指標(biāo)基本正常，HBV-DNA為陰性，B超下降≥2級(jí)，臨床癥狀基本消失。有效：經(jīng)治療，肝功能指標(biāo)明顯改善，癥狀好轉(zhuǎn)，HBV-DNA定量下降。無(wú)效：經(jīng)治療，上述指標(biāo)均無(wú)變化，或出現(xiàn)加重?？傆行?有效+顯效。

②分別于治療前、后，抽取患者空腹肘靜脈血6 mL，以3 000 r/min離心（離心半徑8cm）15 min后，分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（日本Olympus2700型）對(duì)草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、膽堿酯酶（CHE）水平予以測(cè)定。

③同時(shí)以熒光定量PCR儀（美國(guó)ABI 7700型）對(duì)HBV-DNA予以檢測(cè)，HBV-DNA定量<1×103 copies/mL為陰性，記錄HBV-DNA轉(zhuǎn)陰例數(shù)。觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況（腹瀉、嘔吐、惡心）。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料[n（%）]以χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果對(duì)比

總有效率顯示，觀察組與對(duì)照組分別為89.47%、68.42%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 肝功能對(duì)比

治療前，兩組肝功能相關(guān)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組AST、ALT、CHE水平與同期對(duì)照組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率顯示，觀察組與對(duì)照組分別為76.32%、52.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率顯示，觀察組與對(duì)照組分別為21.05%、15.79%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

乙肝是HBV感染引起的傳染性疾病，HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，而是通過(guò)引起特異性免疫應(yīng)答，造成肝細(xì)胞損傷及炎性癥狀[5]?？共《臼且腋沃委熤饕侄?，阿德福韋、拉米夫定、恩替卡韋等核苷類抗病毒藥物可對(duì)HBV體內(nèi)復(fù)制產(chǎn)生抑制作用，具有一定治療效果，但部分患者會(huì)對(duì)上述藥物產(chǎn)生耐藥性，從而增加治療難度。

替諾福韋作為新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對(duì)多種病毒均有作用，其活性成分替諾福韋雙磷酸鹽能同天然脫氧核糖底物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，使病毒聚合酶得到抑制，同時(shí)能插入病毒DNA中，終止DNA鏈，阻斷病毒復(fù)制過(guò)程。替諾福韋具有水溶性，可被迅速吸收，達(dá)血藥峰值時(shí)間短，半衰期較長(zhǎng)，且與食物同服，能極大增加生物利用度。有研究指出，替諾福韋具有顯著抗HBV作用，患者長(zhǎng)期用藥不出現(xiàn)基因型突變病毒耐藥，同時(shí)對(duì)于耐藥患者有較高病毒學(xué)應(yīng)答率，可作為耐藥補(bǔ)救治療藥物[6]。

但有學(xué)者認(rèn)為，在耐藥乙肝患者治療中，單獨(dú)使用替諾福韋作用機(jī)制單一，部分患者難以達(dá)到理想效果[7]。有學(xué)者研究中將聚乙二醇干擾素α2a聯(lián)合替諾福韋治療耐藥性乙肝，其治療有效率為86.84%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為73.68%[8]。該研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為89.47%、76.32%，與上述研究結(jié)果無(wú)明顯差異，提示該治療方案能顯著抑制HBV，提高耐藥性乙肝治療效果。聚乙二醇干擾素α2a由重組干擾素α2a與聚乙二醇結(jié)合形成，該藥可同細(xì)胞表面特異性α受體相結(jié)合，對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞途徑予以觸發(fā)，并使基因轉(zhuǎn)錄得到激活，從而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)生物效應(yīng)，使病毒復(fù)制得到抑制，發(fā)揮強(qiáng)效、持久的抗病毒作用[9]。替諾福韋與聚乙二醇干擾素α2a作用機(jī)制不同，可相互協(xié)同，抑制HBV復(fù)制，使耐藥性乙肝治療效果得到增強(qiáng)[10-11]。

在臨床治療中，通過(guò)對(duì)肝功能相關(guān)指標(biāo)予以檢測(cè)，可為病情評(píng)估、治療方案調(diào)整及預(yù)后判斷提供重要參考[12]。該研究中，觀察組患者治療后AST、ALT、CHE水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示替諾福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α2a對(duì)耐藥性乙肝患者肝功能有確切改善作用。該研究還顯示，觀察組用藥期間，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著差異，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明兩種藥物聯(lián)用，具有較高安全性。

綜上所述，在耐藥性乙肝治療中，應(yīng)用替諾福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α2a，可顯著增強(qiáng)療效，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，可改善患者肝功能，且安全性良好，具有較高臨床價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李哲成，陳朝霞，吳昭頤，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎病人肝功能及肝纖維化的影響[J].安徽醫(yī)藥，2017，21（8）：1490-1493.

[2] 臧瑋，田立峰，邱芳，等.拉米夫定耐藥e抗原陽(yáng)性乙型肝炎應(yīng)用恩替卡韋或阿德福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a的療效評(píng)價(jià)[J].肝臟，2016，21（11）：943-945.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）[J].中華肝臟病雜志，2015，23（12）：888-905.

[4] He Ping Zhan， Jia-Jie Hu， Ting-Ting，et al.Correlations Among Serum Hepatitis B Surface Antigen and Hepatitis B e Antigen Titers and Viral Load in Chinese Patients with Chronic Hepatitis B[J].Clinical laboratory，2015，61（5/6）：505-512.

[5] 寇小妮，郝明霞，解新科，等.恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a對(duì)乙型肝炎病毒復(fù)制及肝纖維化指標(biāo)的影響[J].肝臟，2017，22（6）：538-542.

[6] 臧瑋，田立峰，邱芳，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者療效分析[J].實(shí)用肝臟病雜志，2017，20（3）：350-351.

[7] 楊龍，楊陽(yáng)，蔣雪花，等.聚乙二醇干擾素α-2a治療多種核苷和核苷酸類藥物耐藥慢性乙型肝炎的效果觀察[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（4）：691-694.

[8] 林志鵬，蘇密龍，蘇智軍，等.替諾福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α2a注射液治療耐藥慢性乙型病毒性肝炎患者的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（2）：108-110.

[9] 蔡樂(lè)斌，陶娜.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者療效及對(duì)血清細(xì)胞因子和肝纖維化指標(biāo)的影響[J].實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（5）：532-535.

[10] 呂瑩，陳曉蓉.PEG-IFNα-2a治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎48周應(yīng)答不佳患者序貫替諾福韋酯24周療效分析[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（11）：2066-2069.

[11] Saijo， Tomokatsu，Joki，et al.Occult Hepatitis B Virus Infec- tion in Hemodialysis Patients in Japan[J].Therapeutic apheresis and dialysis： official peer-reviewed journal of the International Society for Apheresis， the Japanese Society for Apheresis， the Japanese Society for Dialysis Therapy，2015，19（2）：125-130.

[12] 羅新軍，張佩，呂琳，等.肝爽顆粒聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2017，32（10）：1904-1907.

（收稿日期：2018-11-11）