田金蘭，方 靜，何鴻義，葉 欣，馮 霞，黎昌強

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院皮膚科，四川瀘州 646000）

天皰瘡是一種以表皮內(nèi)大皰、皮膚和黏膜糜爛為特征的自身免疫性疾病，以尋常型天皰瘡最常見[1]，其中面積大于50%稱為重癥尋常型天皰瘡[2]，病情危重，需早期及時治療并控制病情的進一步發(fā)展。目前糖皮質(zhì)激素是治療天皰瘡的首選藥物，對于重癥尋常型天皰瘡往往需要早期系統(tǒng)應用大劑量糖皮質(zhì)激素，必要時可應用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，甚至免疫抑制劑、靜脈內(nèi)免疫球蛋白滴注等聯(lián)合應用加強療效，多數(shù)患者病情可以得到很好的控制[3-5]，在3～6年內(nèi)臨床治愈。但是部分患者對激素治療反應較差，即使早期應用足量的糖皮質(zhì)激素，皮損仍反復發(fā)生、不易控制?，F(xiàn)對本院皮膚科2009年1月至2018年6月住院的85例重癥尋常型天皰瘡患者的臨床資料進行回顧分析，分析可能導致激素敏感性降低的原因。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

收集自2009年1月至2018年6月期間在西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院皮膚科住院治療的重癥尋常型天皰瘡患者的臨床資料，包括患者住院期間皮損控制時間、一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、院外及院內(nèi)的治療。所有患者均有典型的皮損表現(xiàn)，組織病理檢查確診為尋常型天皰瘡，皮損受累面積均＞50%。

1.2 方法

根據(jù)患者皮損控制難易程度進行分組比較，未控制組為使用足量糖皮質(zhì)激素7 d內(nèi)皮損仍未控制者，即舊皮損未消退，或新發(fā)皮損數(shù)目≥3～5個/d，控制組為使用足量糖皮質(zhì)激素7d內(nèi)皮損得以控制者，即舊皮損消退，沒有新發(fā)皮損或新發(fā)皮損＜3個/d，尼氏征陰性。分析足量糖皮質(zhì)激素無法控制病情的原因，并且分析針對這些原因進行的干預措施對皮損控制的效果。對于院外接受過治療并且未控制的患者比較其院外與院內(nèi)治療上的差異。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 皮損控制時間

入院后85例患者均按照1.5 mg/kg使用潑尼松或等量的甲潑尼龍，38例（44.71%）患者在使用激素7 d內(nèi)皮損得以控制。47例（55.29%）患者使用激素7 d內(nèi)皮損未控制。經(jīng)過控制血糖、抗感染、糾正低蛋白血癥、聯(lián)合免疫抑制劑及靜注人免疫球蛋白等治療，出院時除3例患者皮損未控制因經(jīng)濟條件自動出院，其余82例患者皮損均控制，見圖1。

圖1 重癥尋常型天皰瘡患者住院期間皮損控制時間

2.2 一般情況

兩組患者性別分布女性、年齡分布、居住條件、文化程度等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），控制組住院時間短于未控制組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 患者的一般情況比較

2.3 臨床表現(xiàn)

未控制組以復發(fā)型（78.72%）為主，高于控制組（31.58%），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中未控制組25例（67.57%）長期不規(guī)則大劑量使用激素，高于控制組3例（25%）。兩組患者首發(fā)部位均以軀干多見，其次是口腔黏膜，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），入院時未控制組黏膜受累率（80.85%）高于控制組（28.95%）差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），以口腔黏膜最常見，其次是外陰黏膜、眼結膜、鼻黏膜，其中7例患者同時累及多個部位黏膜。未控制組病程長于控制組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床資料比較

2.4 兩組患者并發(fā)癥的比較

控制組中低蛋白血癥發(fā)生率、皮膚感染率、糖尿病并發(fā)率均低于未控制組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）?？刂平M中的1例系統(tǒng)感染為肺部感染，未控制組5例系統(tǒng)感染為3例肺部感染，1例敗血癥，1例尿路感染，差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者電解質(zhì)異常發(fā)生率分別為控制組44.74%，未控制組48.94%，主要是低鉀血癥，其次為低鈣、低鈉，差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者并發(fā)癥的比較

2.5 早期抗感染、糾正低蛋白、控制血糖對病情控制的影響

對于有并發(fā)皮膚感染（n=49）、低蛋白血癥、糖尿病（n=28）的患者，根據(jù)入院3～5 d內(nèi)是否接受過抗感染、糾正低蛋白血癥、控制血糖的治療進行比較發(fā)現(xiàn)，早期抗感染、糾正低蛋白血癥、控制血糖，能縮短控制皮損及住院的時間，減少激素使用總量，提高激素的療效，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

2.6 患者院外及院內(nèi)的治療情況比較

85例患者中有27例為經(jīng)過下級醫(yī)院治療并且皮損未控制而轉入本院，這些患者中21例并發(fā)皮膚感染，10例并發(fā)低蛋白血癥，5例并發(fā)糖尿病，其中9例同時并發(fā)皮膚感染及低蛋白血癥。在院外均系統(tǒng)應用糖皮質(zhì)激素治療，未糾正低蛋白血癥、抗感染、控制血糖。入院后在系統(tǒng)應用糖皮質(zhì)激素治療的同時，進行了積極抗感染、糾正低蛋白血癥、控制血糖，患者在院外及院內(nèi)最大激素維持時間無差異（P＞0.05），院內(nèi)最大糖皮質(zhì)激素使用量低于院外，皮損控制情況優(yōu)于院外，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 患者院外、院內(nèi)激素治療的比較

表4 早期控制血糖、抗感染、糾正低蛋白血癥對病情控制的影響

3 討 論

重癥尋常型天皰瘡的治療以早期應用足量糖皮質(zhì)激素為主，或聯(lián)合免疫抑制劑。在臨床中常常發(fā)現(xiàn)，部分患者入院后即使使用大劑量糖皮質(zhì)激素，皮損仍控制不佳，不易愈合，或在激素減量的過程中，皮損有所反復。特別對于皮損面積廣、伴有感染、黏膜損害及反復住院的患者，如果不及時控制，則預后差，死亡率高[7]。

在本次研究中發(fā)現(xiàn)有55.29%患者在應用足量糖皮質(zhì)激素7 d內(nèi)，皮損仍不易控制，這些患者一般情況差，年齡大，病程長，多在1年以上，70%以上皮損多次復發(fā)，黏膜受累率高，占80.85%，而黏膜部位的皮損愈合較慢，特別是累及口腔黏膜時，對激素治療反應差，與已有研究結果相一致[8-9]。入院前部分患者長期不規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素治療，導致對激素敏感性降低[10]，入院后即使應用大劑量糖皮質(zhì)激素，臨床癥狀仍沒有改善，本研究中，患者經(jīng)過聯(lián)合免疫抑制劑、應用靜注人免疫球蛋白后，病情得以控制。其次部分患者依從性差，擔憂過多，容易對治療產(chǎn)生抵抗情緒，中途放棄治療從而導致本病反復、難治[11-12]，因次需加強與患者的溝通。在早期使用激素治療的同時如果未能及時對并發(fā)癥進行篩查及干預，也會影響皮損的愈合。感染是天皰瘡最常見的并發(fā)癥，有研究指出皮膚感染率甚至高達50%以上[13]，例如口腔念珠菌感染、單純皰疹病毒感染、皮膚軟組織感染等[14]，特別是重癥型，糜爛面廣，如果單用激素，皮損不易控制，且容易進一步加重病情[15]，同時感染影響激素治療效果，增加糖皮質(zhì)激素用量[16]。本研究中發(fā)現(xiàn)，對于并發(fā)感染的患者來說，早期應用激素治療的同時，進行抗感染治療，皮損在較短的時間便得以控制，顯著提高了療效。低蛋白血癥是影響皮損愈合的另一個重要因素，重癥天皰瘡患者因蛋白質(zhì)大量流失易繼發(fā)低蛋白血癥。本研究中，42.35%的患者白蛋白不同程度的降低，而對于早期糾正低蛋白血癥的患者，皮損控制時間短于未糾正的患者，低白蛋白血癥直接影響激素治療的效果，此前已有文獻報道低白蛋白血癥影響天皰瘡患者皮損的緩解率，并且加重病死率[17]。既往研究發(fā)現(xiàn)在天皰瘡治療中糖皮質(zhì)激素可誘導糖尿病發(fā)生[18]，而糖尿病可影響皮損愈合，增加激素用量[19]，與本研究結果一致。因此在天皰瘡治療中，應早期監(jiān)測及控制血糖。對于難治型重度尋常型天皰瘡，國外研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗具有較好的療效[20-21]，但仍需要進一步大量臨床研究來證實。

重癥尋常型天皰瘡病情反復，經(jīng)久不愈，與既往長期不規(guī)則使用激素、血糖控制不佳、繼發(fā)感染和低蛋白血癥導致的激素敏感性降低相關。因此，在應用足量糖皮質(zhì)激素治療的同時，早期篩查是否存在糖尿病、感染、低蛋白血癥等影響激素治療的因素，及早明確，制訂個體化治療方案，對控制重癥天皰瘡的病情，促使患者早日康復有重要的意義。

4 結 論

重癥尋常型天皰瘡患者部分病情反復，足量糖皮質(zhì)激素不易控制，原因是由于既往長期不規(guī)則大劑量使用激素致病情復發(fā)加重、繼發(fā)感染、低蛋白血癥和血糖控制不佳而導致對激素敏感性降低，及早發(fā)現(xiàn)并予以糾正，對病情的控制有重要意義。