邵月 綜述，秦雷，李德衛(wèi) 審校

400016 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院(邵月，秦雷)；400016 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 肝膽外科(李德衛(wèi))

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumors,NETs)是一組復(fù)雜且高度異質(zhì)的腫瘤，起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[1]。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors,PanNETs)占新發(fā)胰腺惡性腫瘤的1.3%～2.8%[2]。近年來，隨著影像學(xué)和診斷技術(shù)的進(jìn)步，此類腫瘤的偶然診斷率大大增加。盡管如此，大約56%的PanNETs患者確診時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響其預(yù)后[3]。按是否能分泌神經(jīng)內(nèi)分泌激素和表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀，PanNETs可分為功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和非功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，后者占所有PanNETs的70%～80%[4]。2017年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布的最新指南根據(jù)組織病理學(xué)特征和增殖率對PanNETs進(jìn)行了分類：(1)分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括G1(Ki67指數(shù)<3%和有絲分裂指數(shù)<2/10HP)、G2(3%～20%Ki67指數(shù)和有絲分裂2-20/10HP)和G3(Ki67指數(shù)>20%和有絲分裂>20/10HP)；(2)低分化胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(神經(jīng)內(nèi)分泌癌PanNECs)，Ki67指數(shù)>20%和有絲分裂>20/10HP，按照組織學(xué)特征又可分為小細(xì)胞型和大細(xì)胞型；(3)混合性神經(jīng)內(nèi)分泌分泌/非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

根治性手術(shù)是目前唯一可治愈PanNETs的治療策略。西班牙醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會指南認(rèn)為，對于即使已有轉(zhuǎn)移的PanNETs患者，若可完全切除腫瘤，進(jìn)行根治性手術(shù)切除也是必要的[5]。不幸的是，很多PanNETs發(fā)現(xiàn)時常常已經(jīng)發(fā)展到晚期，無法根治性手術(shù)切除。轉(zhuǎn)移性PanNETs常規(guī)治療涉及姑息性手術(shù)切除、全身化療、肝臟局部治療(如經(jīng)動脈化療栓塞和射頻消融)。近年來靶向及免疫治療已成為PanNETs治療的新方法和研究熱點，被寄予厚望，本文也將對此進(jìn)行重點討論。

1 靶向治療

目前已有多項試驗分析了多種靶向治療藥物用于PanNETs的效果，見表1。

表1 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤靶向治療的相關(guān)臨床研究

Table 1. Clinical Study on Targeted Therapy of Neuroendocrine Tumors

StudyDesignCase(n)Research statusMain outcomeRinke A, et al. (2009)[8]Octreotide LAR vs. placebo85CompletedPFS (14.3 months vs. 6 months)Caplin ME, et al.(2014)[9]Lanreotide LAR vs. placebo204CompletedPFS (18 months vs. not reached)Panzuto F et al. (2005)[10]Octreotide LAR31Completed27.8% SDWolin EM et al. (2015)[12]Pasireotide LAR vs. Octreotide LAR216CompletedPFS (11.8 months vs. 6.8months)Imhof A et al. (2011)[15]90 Y-DOTATOC1,190Completed47.1% morphologic response (PanNETs)Strosberg J et al. (2017)[16]177Lu-DOTATOC vs. Octreotide LAR229CompletedSurvival for 20 months (65.2% vs. 10.8%)Baum RP et al. (2016)[17]177Lu-DOTATOC56CompletedPFS (17.4 months)Reidy DL et al. (2017)[18]177Lu-OPS201 and 68Ga-OPS202 19Ongoing5%CR , 32% PR , 47% SDYao JC et al. (2011)[22]Everolimus vs. placebo410CompletedPFS (11.0 months vs 4.6 months)Yao JC et al. (2016)[23]Everolimus vs. placebo302CompletedPFS (11.0 months vs. 3.9 months)Raymond E et al. (2011)[27]Sunitinib vs. placebo171CompletedPFS (11.4 months vs. 5.5 months)Raymond E et al. (2018)[28]Sunitinib106CompletedPFS (13.2 months), 24.5% ORR Phan AT et al. (2015)[29]Pazopanib vs placebo52Completed21.9% ORYao JC et al. (2017)[30]Bevacizumab combined with octreotide vs. IFN-αcombined with octreotide427CompletedPFS (16.6 months vs. 15.4 months)Capdevila J et al. (2018)[31]Levatinib111Ongoing40% ORR (PanNETs)

PFS: progression-free survival; ORR: overall response rate; OR: objective response; PR: partial response; CR: complete response; SD: stable disease.

1.1 生長抑素類似物(somatostatinanalogues,SSAs)

SSAs與腫瘤細(xì)胞表面的生長抑素受體(somatostatin receptor,SSTR)結(jié)合后，通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長微環(huán)境、抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和胰島素樣生長因子的表達(dá)、減少腫瘤新生血管形成，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增長及激素分泌的作用[6]。Cives等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟腫瘤負(fù)荷較低(<10%)、血清CgA水平正常且腫瘤高表達(dá)SSTR5的患者中，SSAs的治療效果更佳。

奧曲肽及蘭瑞肽是臨床常用的第一代SSAs，這兩種藥物均通過與SSTR2/5結(jié)合而發(fā)揮作用。最新的兩項前瞻性多中心隨機(jī)臨床試驗(PROMID和CLARINET)證實[8-9]，兩種SSAs在NETs的治療中都具有抗增殖活性。PROMID納入分化良好的轉(zhuǎn)移性中腸NETs，與安慰劑組相比，長效奧曲肽組的無病進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)明顯延長(14.3個月vs6個月)。在此之前的一項回顧性研究，納入分化良好的伴有轉(zhuǎn)移病灶的腸胰內(nèi)分泌癌患者，在接受奧曲肽6個月治療后，只有27.8%的PanNETs患者疾病穩(wěn)定，卻有81.8% 的中腸NETs患者疾病穩(wěn)定，并證明肝外轉(zhuǎn)移是奧曲肽效力差的主要預(yù)測因子[10]。這此研究表明，奧曲肽對于PanNETs的治療效果不如中腸NETs，但目前缺少單獨(dú)針對于PanNETs的大樣本臨床研究去進(jìn)一步探究。CLARINET研究納入G1/G2期且SSTR表達(dá)陽性的PanNETs和腸道NETs，發(fā)現(xiàn)長效蘭瑞肽組患者的中位PFS也有延長(18個月)。新型SSAs帕瑞肽可同時結(jié)合SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5，在奧曲肽或蘭瑞肽難以治療的腫瘤中顯示出一定的潛力，或可用于PanNETs患者[11]。一項III期臨床研究納入類癌癥狀控制不充分的轉(zhuǎn)移性NETs，結(jié)果顯示，與奧曲肽組相比，接受帕瑞肽LAR治療的患者在6個月時的腫瘤控制率有所提高(62.7%vs46.2%)，但無統(tǒng)計學(xué)意義。帕瑞肽LAR患者的PFS比奧曲肽LAR患者長5個月(11.8個月vs6.8個月)，相當(dāng)于估計疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低54%[12]。在NETs治療中，帕瑞肽不僅可以作為單一藥物使用，還可以與其他藥物結(jié)合使用。最近的臨床前研究還證明了帕瑞肽與多巴胺激動劑、Raf激活劑、化療和COX-2抑制劑聯(lián)合應(yīng)用在幾種癌癥模型中的有效抗腫瘤活性[13]，提示該藥或許未來也可用于PanNETs。SSAs對胃、十二指腸運(yùn)動和膽囊收縮有抑制作用，導(dǎo)致產(chǎn)生惡心、腹脹、脂肪瀉和膽囊結(jié)石等。另外，帕瑞肽與高血糖相關(guān)，通常需要使用降糖藥物拮抗。

1.2 肽受體放射性靶向治療(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)

PRRT可以將放射性核素標(biāo)記的肽靶向遞送至表達(dá)SSTR的腫瘤細(xì)胞，分解產(chǎn)物儲存在腫瘤細(xì)胞的溶酶體中，從而能夠長時間照射腫瘤細(xì)胞，達(dá)到定向殺傷腫瘤的目的。理想的PRRT選擇標(biāo)準(zhǔn)包括生長抑素受體能與放射性示蹤劑強(qiáng)力結(jié)合，病灶區(qū)的放射性濃度高于正常肝組織。在選擇治療時，還需要考慮患者的腫瘤負(fù)荷、生長抑素受體的表達(dá)情況、患者偏好以及毒副反應(yīng)[14]。

90Y-DOTATOC和177Lu-Dotatate是最新一代的PRRT。90Y是一種高能量β粒子發(fā)射體。一項II期單中心試驗納入了1 109例接受90Y-DOTATOC治療的神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，其中有342例PanNETs患者；研究發(fā)現(xiàn)47.1%的受試者表現(xiàn)出腫瘤體積縮小，15.5%的受試者腫瘤標(biāo)志物降低，并且26.9%的受試者臨床癥狀改善[15]。177Lu發(fā)射β射線和γ射線。177Lu-DOTATATE被FDA批準(zhǔn)用于SSTR陽性GEP-NETs的成年患者。最近的Ⅲ期臨床試驗納入229例患者分化良好、多發(fā)轉(zhuǎn)移的中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，177Lu-Dotatate組的反應(yīng)率為18%，而安慰組僅為3%[16]。177Lu-DOTATOC和177Lu-OPS201是有潛力的新型PRRT，但目前缺少對PanNETs患者療效的報告，相關(guān)的臨床試驗?zāi)壳罢谶M(jìn)行[17-18]。

PRRT毒性包括骨髓壓迫癥和腎功能不全，后者可通過輸注氨基酸得到改善。除SSTR外，其他肽受體靶標(biāo)如胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體等，也有望用于體內(nèi)靶向放射治療，目前正處于臨床前研究階段[19]。

1.3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑

mTOR在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、凋亡和血管生成中發(fā)揮作用，并在多種癌癥中被激活。在NETs的發(fā)生和進(jìn)展中，mTOR也起到了重要作用[20]。臨床前數(shù)據(jù)表明，PIK3CA和PTEN基因突變以及p-Akt高表達(dá)可以預(yù)測NETs細(xì)胞系對雷帕霉素的敏感性，并且在接受雷帕霉素治療的NETs患者中證實了這種相關(guān)性[21]。

依維莫司是一種mTOR通路的抑制劑，被FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除的進(jìn)行性晚期NETs患者。2011年發(fā)表的RADIANT-3研究納入410例不能手術(shù)切除的晚期中高分化PanNETs患者，結(jié)果表明依維莫司較之安慰劑能明顯延長患者的中位PFS(11.0個月vs4.6個月)；亞組分析提示，無論是對于高分化還是中等分化患者，該藥均可帶來PFS獲益。遺憾的是，依維莫司治療晚期PanNETs患者的客觀緩解率(objective responserate,ORR)只有5%，中位總生存期(overall survival,OS)雖較安慰劑組有所提高，但差異均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義[22]。近期一項雙盲的Ⅲ期 RADIANT-4 研究[23]選取了302例起源于肺或胃腸道的晚期高分化無功能神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，隨機(jī)予以依維莫司或安慰劑治療，結(jié)果顯示，依維莫司組較安慰劑組PFS明顯延長(11個月vs3.9 個月)，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險達(dá) 52%。亞組分析顯示，在胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，依維莫司組對比安慰劑組的中位PFS同樣延長(13.1個月vs5.4個月)，證實依維莫司治療晚期NETs具有良好效果。這對晚期的PanNETs治療有一定的啟示作用。依維莫司常見的副作用有口腔炎、皮疹、腹瀉、疲勞和呼吸道感染，3、4級不良反應(yīng)包括貧血(6%)和高血糖(5%)。最近的臨床前研究顯示，αBET蛋白溴結(jié)構(gòu)域抑制劑CPI203可增強(qiáng)雷帕霉素在PanNETs細(xì)胞系以及異種移植模型中的抗腫瘤作用，聯(lián)合治療減弱了雷帕霉素誘導(dǎo)的AKT活化，給mTOR抑制劑治療帶來了新希望[24]。

1.4 血管生成抑制劑

新生血管可為NETs的增殖生長提供營養(yǎng)，促進(jìn)腫瘤的增殖、擴(kuò)散。NETs過度表達(dá)與新生血管相關(guān)的VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子和血小板衍生生長因子及其受體。血管生成抑制劑通過抑制新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長。

舒尼替尼是一種多激酶抑制劑，可抑制VEGFR和其他酪氨酸激酶受體。美國FDA已批準(zhǔn)該藥用于晚期PanNETs患者。攜帶MEN1/PDGFR/KIT/FLT3等基因突變的患者可口服舒尼替尼?？赡苡糜陬A(yù)測舒尼替尼療效的生物標(biāo)志物包括：較高的血漿sVEGFR2-3和VEGF水平、較低的IL-8水平等[25]。高p-AKT表達(dá)的G3期腫瘤預(yù)示患者對舒尼替尼的反應(yīng)較差[26]。一項隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗納入了171例晚期分化良好的PanNETs患者，結(jié)果顯示舒尼替尼較安慰劑能顯著延長患者的中位PFS(11.4個月vs5.5個月)，舒尼替尼治療晚期PanNETs患者的客觀緩解率ORR為 9.3%[27]。最近，一項針對晚期的、分化良好的、無法切除的或轉(zhuǎn)移性PanNETs患者的舒尼替尼IV期臨床試驗顯示，患者中位PFS為13.2個月，ORR為24.5%[28]。舒尼替尼主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、高血壓和蛋白尿。帕唑帕尼是一種新型的小分子多靶點激酶抑制劑，一項納入 52 例G1/G2期NETs(37 例為PanNETs)患者的研究結(jié)果顯示，21.9%的 PanNETs患者存在客觀反應(yīng)[29]。VEGF抑制劑貝伐珠單抗也可用于NETs的治療，最近的Ⅲ期臨床試驗(SWOG S0518)納入了晚期的G1和G2的NETs患者，將貝伐單抗聯(lián)合奧曲肽和干擾素α聯(lián)合奧曲肽做對比，發(fā)現(xiàn)兩組中位PFS差異無統(tǒng)計學(xué)(16.6個月vs15.4個月)，提示貝伐珠單抗和干擾素α是否能用于晚期PanNETs患者仍有待進(jìn)一步研究[30]。樂伐替尼是一種多激酶抑制劑，對VEGFR1-3和FGFR1-4具有強(qiáng)大的親和力，可以提高療效并減少耐藥情況。一項II期臨床，納入晚期高分化(G1/G2)PanNETs的患者，發(fā)現(xiàn)樂伐替尼用于PanNETs患者的ORR為40%，中位隨訪11個月發(fā)現(xiàn)，PanNETs患者的中位PFS估計為14.2個月[31]。最近還有研究表明，1α,25(OH)2D3類似物MART-10也具有抗血管生成的作用，有希望成為治療PanNETs的新藥物[32]。

2 免疫治療

目前已有多項試驗分析了免疫治療用于PanNETs的效果，見表2。

表2 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫治療相關(guān)臨床研究

Table 2. Clinical Studies on Immunotherapy of Neuroendocrine Tumors

StudyDesignCase (n)Research statusMain outcomeKaufman HL et al. (2018)[38]Avelumab (Merkel cell carcinoma)88Ongoing30% PFSMehnert JM et al. (2017)[40]Levatinib41Ongoing88% SD (PanNETs)

PFS: progression-free survival; SD: stable disease.

2.1 IFNα

干擾素α(interferon α,IFNα)自20世紀(jì)80年代開始用于PanNETs的治療，發(fā)揮抑制激素分泌和抗腫瘤增殖的作用。IFN-α的作用機(jī)制包括通過G1-S期細(xì)胞周期阻滯抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)干擾素誘導(dǎo)基因(如p21)對腫瘤細(xì)胞的直接作用[33]。 此外，IFN-α還有促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)和抗血管生成作用[34]。但I(xiàn)FN-α的安全性并不理想，主要有流感樣癥狀，包括發(fā)熱、疲勞、厭食和體重減輕等。2016年的歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會共識指南建議，對于SSTR陰性的PanNETs患者可選用IFNα-2b；另外，對于某些難治性PanNETs病例，也可嘗試SSA聯(lián)用IFNα-2b[35]。2017年北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會指南建議,一般只有當(dāng)患者沒有其他選擇的情況下才應(yīng)考慮IFN-α。試驗匯總分析顯示IFN-α在40%的NETs患者有腫瘤標(biāo)志物降低(類似于奧曲肽和蘭瑞肽)，客觀腫瘤反應(yīng)率RR為10%[36]。IFN-α與生長抑素類似物的聯(lián)合可能具有協(xié)同作用。另一項匯總分析顯示,IFN-α聯(lián)合SSA與單獨(dú)SSAs相比，NETs患者的死亡風(fēng)險降低26%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[37]。有史以來最大的前瞻性研究SWOG S0518試驗證實了IFN-α與SSAs聯(lián)合使用的效果[30]。這些研究均提示，IFN-α或可用于治療PanNETs，但仍有待進(jìn)一步的研究證實。

2.2 免疫檢查點抑制劑

常用的免疫檢查點抑制劑包括程序性死亡-配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)、程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death-1,PD1)或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4的抗體，可阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，已成功地運(yùn)用于不同的實體腫瘤(如黑素瘤、肺癌和膀胱癌等)。PD-L1抗體avelumab在治療Merkel細(xì)胞癌(一種皮膚的NETs)的臨床試驗中，已經(jīng)獲得較好的效果[38]。目前正在積極進(jìn)行免疫檢查點抑制劑治療GEP-NETs的有效性與安全性的臨床研究。腫瘤突變負(fù)荷和PD-L1的表達(dá)可能是免疫檢查點抑制劑治療的生物標(biāo)志物。一項研究觀察了24份GEP-NETs(14份PanNETs)患者腫瘤組織中的PD-L1表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)病理分級較高的PanNETs的PD-L1表達(dá)較強(qiáng)[39]。這項研究提示，免疫檢查點抑制劑在PanNETs的治療上可能存在較好的療效。一項Ⅰb期臨床研究KEYNOTE-028評估了作用于淋巴細(xì)胞PD1受體的pembrolizumab對PD-L1陽性且分化良好和中度分化的PanNETs患者的療效。結(jié)果顯示，14例(88%)PanNETs患者病情穩(wěn)定(stable disease,SD)。其中，一例PanNET患者的反應(yīng)持續(xù)時間為17.6個月[40]。免疫檢查點抑制劑在PanNETs治療方面的效果需要后續(xù)的臨床研究驗證。

2.3 溶瘤病毒

使用優(yōu)先感染和破壞腫瘤細(xì)胞的溶瘤病毒是一種新興的癌癥免疫治療方法。其作用機(jī)制包括腫瘤細(xì)胞死亡產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和腫瘤相關(guān)抗原的釋放刺激抗原呈遞。Giandomenico等[41]已經(jīng)系統(tǒng)開發(fā)了一種重組溶瘤腺病毒來治療NETs，即將開展納入了PanNETs肝轉(zhuǎn)移患者的臨床試驗。該方法通過在病毒衣殼中引入細(xì)胞穿透肽產(chǎn)生了新的感染途徑，提高感染效率，同時提高了病毒感染性。用天然病毒E1A啟動子替換了人類色氨酸A啟動子使腺病毒對神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的復(fù)制有選擇性，阻止了所有非神經(jīng)內(nèi)分泌起源的細(xì)胞中的病毒復(fù)制。在病毒基因組中引入了肝臟特異性microRNA的靶序列，從而將病毒在健康肝細(xì)胞中的活性降至最低，減少潛在的肝毒性[42]。為了進(jìn)一步提高激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答效果，研究者們已經(jīng)制定了一些策略，如將粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子基因、CD40L基因或者幽門螺桿菌嗜中性粒細(xì)胞激活蛋白基因?qū)肴芰霾《镜幕蚪M中[43]。然而，目前還不清楚這些基因在病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中是否導(dǎo)致有效的全身性抗腫瘤應(yīng)答。

3 總結(jié)與展望

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療仍然是一項挑戰(zhàn)，需要采用多學(xué)科方法。治療策略的選擇應(yīng)該綜合考慮腫瘤的原發(fā)部位、分級、分化、SSTR表達(dá)、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的模式、生長速度和激素狀態(tài)。近年來，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分子生物學(xué)研究逐漸深入，新的潛在治療靶點不斷被發(fā)現(xiàn)，靶向藥物的臨床試驗也在積極開展。同時對免疫系統(tǒng)在腫瘤進(jìn)展和腫瘤控制中的作用的理解更加深刻，對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的免疫微環(huán)境的研究更深入，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的免疫治療試驗不斷增加。既往的臨床研究往往將胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤合并一起，并且納入的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者數(shù)量往往較少。未來的臨床試驗需要注重于選擇適合的患者，尋找預(yù)測標(biāo)志物和改善藥物耐受性。隨著胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向和免疫治療基礎(chǔ)研究和臨床試驗的不斷發(fā)展，新型的靶向和免疫治療藥物將有望延長患者生存期，提高生存質(zhì)量。

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