葉飛 葉曉芬 羅夢林

摘 要 細(xì)菌耐藥是對全球健康和安全最嚴(yán)重的威脅之一。尤其是碳青霉烯耐藥腸桿科細(xì)菌（CRE）導(dǎo)致的嚴(yán)重感染給臨床治療帶來了極大的挑戰(zhàn)，兒童CRE感染的治療由于藥物選擇的限制更是難上加難。本文就臨床藥師對1例嬰兒先心病術(shù)后并發(fā)CRE肺部感染、皮膚軟組織感染和血流感染的病例進(jìn)行分析，以期為臨床治療提供更多參考。本例患兒采用替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類抗菌藥物進(jìn)行治療，取得了較好的療效。本文重點討論了兒童CRE治療如何選擇抗菌藥物。

關(guān)鍵詞 CRE 嬰兒 先心病術(shù)后 抗菌藥物選擇

中圖分類號：R725.6； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）07-0065-04

Analysis of a case of pediatric congenital heart disease complicated with postoperative CRE infection

YE Fei1*， YE Xiaofen2， LUO Menglin1**

（1. Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of the Army Medical University， Chongqing 400037， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Bacterial resistance is one of the most serious threats to global health and safety. In particular， severe infection caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae （CRE） poses a great challenge to clinical treatment. The treatment of CRE infection in children is even more difficult due to the limitations of drug selection. The case of an infant with congenital heart disease complicated with CRE infection in lung， skin soft tissue and bloodstream was analyzed by clinical pharmacists so as to provide more references for clinical treatment. In this case， the infant was treated with tigecycline combined with carbapenems and good efficacy was obtained. The discussion was focused on how to select antibacterial agents for children with CRE infection.

KEY WORDS CRE； infant； postoperation of congenital heart disease； antimicrobial drug choice

英國疾病預(yù)防與控制中心報道[1]，耐碳青霉烯的腸桿菌科細(xì)菌（CRE）感染后病人死亡率在30%～70%之間。2005—2016年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測顯示，肺炎克雷伯菌對美羅培南的耐藥率從2005年的0.6%[2]升至2017年的17.9%[3]。而且，CRE的治療藥物極其有限，藥敏報告往往顯示僅替加環(huán)素和多黏菌素敏感。多黏菌素B靜脈制劑在2017年12月前并不能在國內(nèi)獲得，而替加環(huán)素也僅能用于18歲以上的患者。存在這樣治療矛盾的情況下，對于兒童CRE的感染應(yīng)該怎么選擇抗菌藥物？

1 病史介紹

現(xiàn)病史：患兒，男，4月26 d，體重6 kg。因“發(fā)現(xiàn)心臟雜音4月，咳嗽3 d，發(fā)熱1 d”入院。4月前，患兒進(jìn)行常規(guī)兒童保健時發(fā)現(xiàn)心臟雜音。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷“先天性心臟病”。3 d前，患兒因受涼后出現(xiàn)咳嗽，初為單聲咳嗽，之后逐漸加重。1 d前，家長觸患兒皮膚溫度升高，未測體溫，自行予以物理降溫處理。皮膚溫度仍較高，精神欠佳，喝奶量較前明顯減少。為求進(jìn)一步治療來我院兒科就診。

既往史：無特殊。

體格檢查：體溫 38.5 ℃，心率 150次/min，呼吸50次/min。精神欠佳，雙肺呼吸音粗，可聞及細(xì)濕啰音。心尖區(qū)聞及3/6級病理性雜音，余無特殊。

輔助檢查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）15.23×109/L，中性粒細(xì)胞（NEUT）% 58.9%，血紅蛋白（HGB）103 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）4.06×1012/L，血小板（PLT）434×109/L； 肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）43I U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST） 62I U/L，其余基本正常；腎功能：基本正常；C-反應(yīng)蛋白（CRP）5.0 mg/L；降鈣素原（PCT）0.10 ng/ml；尿鈉素（pro-BNP）1 545 pg/ml；胸片示左下肺斑片影；心臟超聲提示：①左房、左室、右房增大，肺動脈主干增寬；②膜周部近嵴下室間隔缺損，左向右分流，偶見右向左分流，左向右分流壓差偏低，考慮繼發(fā)中-重度肺動脈高壓；③三尖瓣局限性反流，反流壓差增高。

入院診斷：①社區(qū)獲得性肺炎；② 先天性心臟病室間隔缺損； ③心功能不全。

2 治療經(jīng)過

患兒入院后給予頭孢曲松 0.3 g，ivgtt，qd抗感染及其他對癥支持治療。治療9 d，肺部感染控制。轉(zhuǎn)心血管外科行室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后第5天患兒出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰量較多、為黃膿痰，并且高熱，最高體溫39.5 ℃。查血常規(guī)：WBC 17.19×109/L，NEUT% 80.4%； PCT 4.80 ng/ml。臨床診斷考慮醫(yī)院獲得性肺炎。先后給予頭孢呋辛180 mg[ 30 mg/（kg·次）]，ivgtt，q12h；哌拉西林他唑巴坦540 mg[ 90 mg/（kg·次）]，ivgtt，q8h；美羅培南240 mg[ 40 mg/（kg·次）]，ivgtt，q8h治療，均無效?；純喝匀环磸?fù)高熱，術(shù)后第9天測血壓為61/42 mmHg，需要使用多巴胺微泵輸入10 mg/（kg·min）維持血壓82/59 mmHg左右，臨床考慮感染性休克。血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、手術(shù)切口分泌物培養(yǎng)均為碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌，藥敏僅替加環(huán)素、氯霉素、多黏菌素敏感。心外科請臨床藥師會診，藥師建議將抗菌藥物調(diào)整為美羅培南 240 mg[ 40 mg/（kg·次）]，ivgtt，q8h，聯(lián)合替加環(huán)素7.2 mg[ 1.2 mg/（kg·次）]，ivgtt，q12h。次日患兒體溫開始下降，未再出現(xiàn)高熱，5 d后撤除多巴胺，血壓穩(wěn)定在86/61 mmHg左右。1周后復(fù)查血培養(yǎng)已轉(zhuǎn)為陰性。但痰培養(yǎng)及手術(shù)切口分泌物仍反復(fù)培養(yǎng)出碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌。此時患兒家屬從其他途徑購買了香港的多黏菌素B，權(quán)衡利弊后，未給予使用。請檢驗科微生物室做聯(lián)合藥敏試驗，結(jié)果提示亞胺培南西司他丁與替加環(huán)素有一定協(xié)同作用，故將抗感染方案調(diào)整為亞胺培南西司他丁90 mg[ 15 mg/（kg·次）]，ivgtt，q6h，聯(lián)合替加環(huán)素7.2 mg[ 1.2 mg/（kg·次）]，ivgtt，q12h。2周后患兒咳嗽咳痰明顯減少，痰液由黃轉(zhuǎn)白。痰細(xì)菌培養(yǎng)陰性，手術(shù)切口分泌物明顯減少。3周后體溫恢復(fù)正常，手術(shù)切口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陰性，血細(xì)菌培養(yǎng)陰性。血常規(guī)正常。最終好轉(zhuǎn)出院。

3 分析與討論

3.1 兒童CRE感染如何選擇抗菌藥物？

CRE感染的治療是臨床上的難題，而兒童由于藥物選擇的限制，治療更加困難。美國疾病預(yù)防與控制中心（CDC）指出CRE感染的死亡率可高達(dá)到40%～50%[4]。 CRE的主要耐藥機(jī)制為產(chǎn)碳青霉烯酶，故也稱為產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿科細(xì)菌（carbapenemase-producing Enterobacteriaceae，CPE），主要發(fā)生在肺炎克雷伯菌。與鮑曼不動桿菌相比，CRE的致病性強(qiáng)，病死率高，其中血流感染者病死率高達(dá)50%。該患兒多部位碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌感染（藥敏報告顯示僅對替加環(huán)素、氯霉素、多黏菌素敏感），感染性休克，病情極其危重。同時，低齡幼兒用藥限制多、風(fēng)險大。這是一例存在治療矛盾和治療困難的CRE感染，感染必須治療，藥物選擇非常有限。首先，氯霉素不能選用，因為不良反應(yīng)嚴(yán)重，可能造成骨髓抑制和灰嬰綜合癥，而且指南中也沒有推薦它作為CRE的治療藥物。其次，此時多黏菌素尚未在國內(nèi)上市，無法從正規(guī)途徑獲得，也不能夠選用。替加環(huán)素屬四環(huán)素類抗菌藥物，兒童牙齒發(fā)育階段使用本藥，可能導(dǎo)致永久性牙齒變色。同時18歲以下患者的療效及安全性尚不確切，替加環(huán)素說明書僅批準(zhǔn)用于18歲以上成人。如果按照說明書，三個敏感藥物都被否定，患兒的抗感染方案該如何選擇？

國家衛(wèi)生計生委合理用藥專家委員會組織編寫的《耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊》中提出對CRE敏感率較高的抗菌藥物為多黏菌素及替加環(huán)素，但這兩藥單用的臨床治療失敗率較高，常與其它抗菌藥物聯(lián)合使用[5]?？梢赃x用替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類或多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯類或替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素等方案進(jìn)行治療。第46版熱病指南[6]對于CRE的治療推薦首選的治療方案為：多黏菌素E聯(lián)合美羅培南或亞胺培南。

3.2 此患兒是否應(yīng)該使用替加環(huán)素？

臨床藥師會診后充分評估了含替加環(huán)素或多黏菌素方案的利弊，認(rèn)為多黏菌素雖然沒有年齡限制，但是目前國內(nèi)尚未上市，患兒必須馬上治療，也許只能選擇替加環(huán)素方案。但是，根據(jù)替加環(huán)素說明書，用藥存在兩個問題：

1）不完全符合病情 替加環(huán)素體內(nèi)分布廣泛，在肺部和皮膚軟組織中有較好的分布，肺組織中濃度是血藥濃度的8.6倍[7]、皮膚組織中濃度為血藥濃度2.8～5.2倍[8]，適合于肺部感染和皮膚組織感染。但由于替加環(huán)素血清濃度低，一般應(yīng)避免將其用于治療革蘭陰性菌菌血癥。此患兒同時存在肺部感染、皮膚軟組織感染和血流感染，但對于血流感染并不符合替加環(huán)素的適應(yīng)證。

2）不符合病人特點 該藥僅被批準(zhǔn)用于18歲以上患者，患兒僅5個月左右，不符合年齡要求。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素有超說明書用藥的情況。Iosifidis等[9]對替加環(huán)素在耐藥革蘭陰性菌感染兒童中的使用進(jìn)行了回顧性研究，13個患兒（年齡2.5個月～14歲）使用了替加環(huán)素（維持劑量1～3.2 mg/kg，q12h），在這些危重患兒中取得了相對好的臨床結(jié)局而且并沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，出現(xiàn)的是輕中度的不良反應(yīng)，包括肝酶升高和腹瀉。Mastrolia等[10]檢索了Cochrane Library、Embase、Medline常用數(shù)據(jù)庫中兒童使用替加環(huán)素的文獻(xiàn)，包括1篇藥代動力學(xué)的研究和16篇個案報道，得出結(jié)論為8歲以下兒童使用替加環(huán)素1～2 mg/kg，q12h，大部分（74.2%）有效，而且除了一些胃腸道不良反應(yīng)外耐受性良好。對于兒童危重感染者，特別是醫(yī)院獲得性感染，替加環(huán)素也許是合適的選擇。

根據(jù)我國《超說明書用藥專家共識》推薦意見[11]：①超說明書用藥的目的只能為了患者的利益；②權(quán)衡利弊，保障患者利益最大化；③有合理的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；④須經(jīng)醫(yī)院相關(guān)部門備案，搶救等特殊情況不應(yīng)受此限制，可事后備案；⑤保護(hù)患者知情權(quán)并尊重其自主決定權(quán)。此患兒當(dāng)時已經(jīng)出現(xiàn)感染性休克，危在旦夕，在無法及時獲得多黏菌素的情況下，也許超說明書使用替加環(huán)素是最好的選擇。在與患兒家屬充分溝通并簽署知情同意書的情況下，按照臨床藥師會診意見，使用了替加環(huán)素7.2 mg[ 1.2 mg/（kg·次），負(fù)荷劑量2.4 mg/kg]，ivgtt，q12h，聯(lián)合美羅培南240 mg[ 40 mg/（kg·次）]，ivgtt，q8h，并且延長輸注時間至2 h。治療后，患兒感染趨于好轉(zhuǎn)，血壓逐步穩(wěn)定，體溫未再出現(xiàn)高熱并逐漸正常，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，用藥過程未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3.3 此患兒是否應(yīng)該使用多黏菌素B？

雖然患兒體溫及血壓已經(jīng)基本正常，但痰液及手術(shù)切口分泌物反復(fù)培養(yǎng)出碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌，家屬已從香港購買了多黏菌素B。請臨床藥師第二次會診，討論是否需要更換為多黏菌素B。

臨床藥師提出：首先，多黏菌素B不是正規(guī)途徑購買，患者購買的藥物真?zhèn)渭百|(zhì)量無法保證，不具法律效應(yīng)。且該藥腎毒性和神經(jīng)毒性較大[12]，使用多黏菌素時可逆腎毒性的發(fā)生率是20%～60%，神經(jīng)毒性的發(fā)生率為7%[13]，用藥風(fēng)險大。再次，此患兒治療后病情好轉(zhuǎn)明顯，目前血壓穩(wěn)定、體溫、白細(xì)胞等雖然還未降至正常，但總體是下降趨勢，可以繼續(xù)觀察。權(quán)衡利弊后，不推薦換用多黏菌素B。

最后，檢驗科微生物室聯(lián)合藥敏試驗發(fā)現(xiàn)亞胺培南西司他丁與替加環(huán)素有一定協(xié)同作用，故將抗感染方案調(diào)整為亞胺培南西司他丁聯(lián)合替加環(huán)素。

治療3周，肺部感染和切口感染基本控制。由于替加環(huán)素長期使用常常會出現(xiàn)肝功能損傷和抗菌藥物相關(guān)性腹瀉等不良反應(yīng)。用藥過程中，臨床藥師給予了密切監(jiān)護(hù)。此患兒雖然長期使用了廣譜強(qiáng)效的抗菌藥物，但并沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4 總結(jié)與體會

此病例是臨床藥師參與救治的一例嬰兒先心病術(shù)后并發(fā)CRE肺部感染、血流感染及切口感染的成功病例。充分評估、權(quán)衡利弊后使用了超說明書用藥替加環(huán)素，屬于不得已而為之。這也是臨床藥師參與特殊人群用藥的一次實踐，藥師擁有豐富的藥學(xué)知識、容易獲得藥學(xué)信息，通過藥學(xué)風(fēng)險意識思維、橫向比較思維等，與臨床醫(yī)生一起根據(jù)病情和病人的特點制定出最適合的藥物治療方案?？梢?，臨床藥師參與臨床團(tuán)隊是有優(yōu)勢的，可協(xié)助醫(yī)生解決藥物治療的矛盾和風(fēng)險、解決臨床治療的困難。

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