徐一玲，張?zhí)鹛?，方申存，夏廣惠

（南京市胸科醫(yī)院1 呼吸內(nèi)科；2 護(hù)理部，江蘇南京，210029）

肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中近80%肺癌患者是非小細(xì)胞肺癌 （nonsmall cell lung cancer，NSCLC），70%～80%患者確診時已屬晚期，其平均生存時間6～8 個月［1］。全身化療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效已進(jìn)入瓶頸期，中位生存期時間僅為10～16 個月［2］。目前，多種抗血管生成藥物包括貝伐單抗和恩度等，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC 的治療上，延長了患者的生存時間及提高了患者的生活質(zhì)量［3］。阿帕替尼是國內(nèi)自主研發(fā)的用于治療晚期胃癌的小分子抗血管生成的靶向藥物，2014年獲得國家食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)上市。近年來，研究發(fā)現(xiàn)［4］，阿帕替尼在晚期NSCLC 的二線后的治療上療效確切，但是不良反應(yīng)發(fā)生率較高，常見的不良反應(yīng)包括：高血壓、蛋白尿和手足綜合征等。上述不良反應(yīng)，如防治不當(dāng)會增加患者的痛苦，甚至導(dǎo)致治療中止，縮短患者的生存時間。本院于2016年1月-2018年1月對應(yīng)用阿帕替尼治療的32 例晚期NSCLC 患者治療過程發(fā)生不良反應(yīng)情況進(jìn)行分析，并采取針對性護(hù)理措施，均得到緩解，現(xiàn)將治療及護(hù)理情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016年1月-2018年1月，本院收治的32 例晚期NSCLC 患者，男19 例，女13 例，年齡28～78歲，平均（65.0±7.2）歲。癌癥類型：肺腺癌27 例，鱗癌4 例，腺鱗癌1 例。治療情況：6 例接受過放療+化療，20 例接受過化療，5 例接受過分子靶向治療，1 例未接受過任何治療。8 例患者有高血壓病史，4 例患者有糖尿病病史，1 例有冠心病病史。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌者；有完善的實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，包括B超、CT 和MRI 等評估肺癌分期，肺癌分期為IV 期者；接受阿帕替尼治療時間超過1 個周期者。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時接受其他治療方案，包括放療、化療和免疫治療者；有嚴(yán)重肝腎功能障礙或骨髓抑制者。

1.3 方法

阿帕替尼治療前，所有患者均接受過胸部CT、頭顱CT 或MRI、腹部B 超或CT、血常規(guī)、尿糞常規(guī)以及生化等檢查。阿帕替尼（江蘇恒瑞制藥有限公司）餐后半小時口服，每日1 次，每次500mg，連續(xù)服藥至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)至停藥，1個月為1 個療程。32 例患者接受1 ～8.5 個療程治療，中位數(shù)2.2 個療程。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

治療1 個月后，按照WH0 療效評價標(biāo)準(zhǔn)對治療效果進(jìn)行評價［5］，療效分為部分疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、部分緩解（partial remission，PR）和完全緩解（complete remission，CR）。有效率 （objective response rate，ORR）=CR+PR/總病例數(shù)，疾病控制率（disease control rate，DCR） =CR+PR+SD/總病例數(shù)。不良反應(yīng)評價采用美國國立癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)3.O 版［6］，抗癌藥物毒性反應(yīng)分為0～Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

32例服用阿帕替尼患者中，5 例PR，20 例SD，7 例PD，總體有效率為15.6%（5/32），疾病控制率為78.1%（25/32）。

2.2 不良反應(yīng)

患者阿帕替尼治療NSCLC 不良反應(yīng)分級情況見表1。由表1可見，32 例NSCLC 患者接受阿帕替尼治療，25 例患者發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為78.1%。其中19 例患者發(fā)生高血壓，發(fā)生率為59.4%；11 例患者發(fā)生蛋白尿，發(fā)生率為34.4%；10例發(fā)生手足綜合征，發(fā)生率為31.3%；7 例發(fā)生口腔黏膜炎，發(fā)生率為21.9%；4 例發(fā)生血小板減少，發(fā)生率為12.5%；3 例發(fā)生貧血，發(fā)生率為9.4%；2例發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，發(fā)生率為6.3%。

表1 患者阿帕替尼治療NSCLC 不良反應(yīng)分級情況 （n=32;n/%）

3 討論

3.1 阿帕替尼治療晚期NSCLC 療效和不良反應(yīng)分析

血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）目前被認(rèn)為與惡性腫瘤的血管生成關(guān)系最為密切。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通過通過刺激VEGFR-2 發(fā)生自體磷酸化，引發(fā)一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，從而引起腫瘤的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移。阿帕替尼主要作用靶點(diǎn)為VEGFR-2，通過抑制VEGF 與VEGFR-2 結(jié)合，從而抑制腫瘤新生血管的形成，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。體外研究證實(shí)［7］，阿帕替尼對肺癌的裸鼠移植瘤有明顯的生長抑制作用。本組治療效果顯示，32 例服用阿帕替尼患者中，5 例PR，20 例SD，7 例PD，總體有效率為15.6%（5/32），疾病控制率為78.1%（25/32），效果較好。WU 等［8］報道，阿帕替尼治療晚期NSCLC 的有效率和疾病控制率分別是13.2%和63.2%，最常見的不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿和手足綜合征，發(fā)生率分別為57.5%、30%、27.5%和22.5%，多數(shù)為輕中度，通過減少阿帕替尼劑量或采取針對性的治療和護(hù)理措施，不良反應(yīng)可以很好地得到控制。FANG 等［9］報道，阿帕替尼治療晚期NSCLC 的有效率為16.7%，疾病控制率為75%，最常見的不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征和口腔黏膜炎，其發(fā)生率分別為55.6%、30.5%、22.2%和11.1%。俞智敏等［10］報道，阿帕替尼治療晚期肺癌不良反應(yīng)較多，主要有發(fā)生皮疹、高血壓、蛋白尿、手足綜合征、口腔黏膜炎和肝功能異常。本組患者阿帕替尼治療不良反應(yīng)：19 例（占59.4%）患者發(fā)生高血壓，11 例（占34.4%）患者發(fā)生蛋白尿，10 例（31.3%）患者發(fā)生手足綜合征，7 例（占21.9%）患者發(fā)生口腔黏膜炎，4 例（占12.5%）患者發(fā)生血小板減少，3例（占9.4%）患者發(fā)生貧血，2 例（占6.3%）患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少。提示在治療過程應(yīng)密切觀察患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，及時分析原因并采取針對性的護(hù)理措施，減輕患者不良反應(yīng)，從而提高患者治療的耐受性，使患者能順利完成治療。

3.2 不良反應(yīng)的護(hù)理

3.2.1 高血壓 高血壓是抗血管生成抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一，它也可引起原有的高血壓加重或繼發(fā)性高血壓。阿帕替尼導(dǎo)致高血壓的具體機(jī)制尚不明確。內(nèi)皮細(xì)胞和血小板分泌NO 下降、血管僵硬、內(nèi)皮素功能紊亂、血管密度異常等因素都可能導(dǎo)致血壓增高［11］；腫瘤患者的心理和精神因素也是引起高血壓的危險因素。阿帕替尼Ⅲ期臨床研究中，高血壓的發(fā)生率為35.32%，其中3 級高血壓發(fā)生率為4.5%，未見4 級高血壓發(fā)生的報道［12］。本組患者發(fā)生1～2 級高血壓12 例（占37.5%），3 級7 例（占21.9%）。高血壓患者血壓控制不佳或有高血壓合并血栓病史，應(yīng)該慎用阿帕替尼，避免發(fā)生心腦血管疾病的意外。1～2 級高血壓患者，一般通過應(yīng)用降壓藥可得到良好的控制，3 級及以上的高血壓患者需要減少劑量直至停藥。在接受阿帕替尼治療前應(yīng)該詳細(xì)詢問患者有無心腦血管疾病史。治療期間密切監(jiān)測患者血壓變化情況，詢問患者有無頭暈等癥狀。指導(dǎo)患者戒煙、戒酒，每日控制攝鹽量，多食富含鉀的食物，例如：土豆、海帶、魚湯及香蕉等，可抵抗鈉引起的血壓增高作用。本組有8 例高血壓患者，治療過程中均出現(xiàn)血壓不同程度的增高，通過降壓治療均得到有效控制。護(hù)理人員應(yīng)指導(dǎo)患者按時服用降壓藥，根據(jù)患者每日血壓情況調(diào)整藥物劑量。在降壓藥物的選擇上，根據(jù)阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識，推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑，不建議采用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（如地爾硫卓和維拉帕米）［11］。本組19 例患者發(fā)生高血壓，其中1～2 級高血壓患者中，7 例患者通過飲食和運(yùn)動得到有效的控制，5 例患者通過口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑得到有效控制；3 級高血壓患者中，5 例通過口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)合鈣離子拮抗劑得到控制，2 例患者通過減量口服阿帕替尼血壓恢復(fù)正常水平。

3.2.2 蛋白尿 蛋白尿是抗血管生成藥物的常見不良反應(yīng)之一，在阿帕替尼臨床研究中，蛋白尿的發(fā)生率為44.36%，2～3 級蛋白尿的發(fā)生率為18.9%［11］。本組患者發(fā)生1～2 級蛋白尿6 例（18.8%），3 級5 例（占15.6%）。阿帕替尼可能破壞腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致腎小球通透性增高，濾出大量的蛋白，超過了腎小管重吸收能力，最終導(dǎo)致了蛋白尿［11］。蛋白尿的發(fā)生通常沒有癥狀，呈可逆性，不損害腎臟功能，減量或停藥后可自行好轉(zhuǎn)。一般不需要藥物處理。對于具有潛在的腎臟疾病患者，包括腎切除手術(shù)后，高血壓病、糖尿病等疾病的患者，需要嚴(yán)密觀察和隨訪；對于腎功能不全的患者，尤其是腎功能不全2～3 期的患者應(yīng)慎用，用藥期間密切監(jiān)測尿常規(guī)和腎功能。用藥后2月內(nèi)每半個月檢查尿常規(guī)或24 h 尿蛋白定量，以后每月檢查1 次，如發(fā)生蛋白尿就立刻就醫(yī)。本組6 例1～2 級蛋白尿患者均未進(jìn)行藥物治療，通過飲食控制和定期監(jiān)測，其中4 例恢復(fù)正常，2 例由2 級降至1 級；5例3 級蛋白尿患者通過減量口服阿帕替尼、飲食調(diào)整和中藥治療，均明顯好轉(zhuǎn)。

3.2.3 手足綜合征 手足綜合征主要表現(xiàn)為手足的燒灼感、麻木感、紅腫、皮膚皸裂、起皰以及脫屑，具有皮膚角化的特征，通常為雙側(cè)性，主要發(fā)生在手足的受力區(qū)［11］。嚴(yán)重的可發(fā)生皮膚剝脫和潰瘍，疼痛難忍，影響工作生活。手足綜合征的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與阿帕替尼的劑量有關(guān)。研究報道［11］，阿帕替尼治療NSCLC 手足綜合征的發(fā)生率為27.35%，其中2～3 級發(fā)生率為14.6%，未見4 級及以上的報道。本組患者發(fā)生1～2 級手足綜合征8 例（占25.0%），3 級2 例（占6.3%）。服藥期間告知患者應(yīng)該避免手足的機(jī)械性摩擦和損傷，穿透氣的鞋襪及使用軟鞋墊，避免手足的劇烈運(yùn)動。手足注意保濕，使用含尿素成分的護(hù)膚品護(hù)理手足皮膚，戒煙、戒酒，避免食入辛辣刺激性食物。輕度的手足綜合征不需要處理； 如果出現(xiàn)中度及以上的手足綜合征，應(yīng)減少藥物劑量直至停藥。同時，需要加強(qiáng)手足皮膚的護(hù)理，包括保持皮膚清潔、避免感染、摩擦和壓力，使用含尿素軟膏和類固醇成分的乳液涂擦。疼痛的患者給予口服塞來昔布和維生素B6對癥治療，局部也可使用抗生素或硫酸鎂浸泡患處［11，13］。本組8 例1～2 級手足綜合征患者通過給予手足保濕、限制運(yùn)動和穿透氣鞋襪及鞋墊均在1～2月內(nèi)緩解；2 例3 級手足綜合征患者通過給予阿帕替尼減量、口服塞來昔布和維生素B6，以及外用潑尼松軟膏和克林霉素軟膏，均得到明顯緩解。

3.2.4 口腔黏膜炎 口腔黏膜炎也是抗血管生成藥物的常見不良反應(yīng)，多發(fā)生在一般情況差的患者身上。本組患者發(fā)生1～2 級口腔黏膜炎4 例（占12.5%），3 級3 例（占9.4%）。由于晚期患者免疫力低下以及靶向藥物一定程度上降低了口腔黏膜的再生能力，從而導(dǎo)致口腔黏膜炎癥的發(fā)生［14］。餐后使用漱口液漱口，使用軟毛牙刷，避免口腔黏膜繼續(xù)損傷；可使用西瓜霜噴劑或康復(fù)新口服液含漱；疼痛影響進(jìn)食的給予利多卡因漱口后進(jìn)食。本組4例1～2 級口腔黏膜炎患者通過口腔護(hù)理自行緩解；3 例3 級口腔黏膜炎患者通過藥物減量、口腔護(hù)理和含漱康復(fù)新口服液得到完全治愈。

3.2.5 骨髓抑制 阿帕替尼的骨髓抑制表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、貧血及血小板減少，可導(dǎo)致感染、乏力、頭暈及出血等表現(xiàn)。本組患者發(fā)生1～2 級血小板減少2 例（占6.2%），3 級2 例（占6.3%）；患者發(fā)生1～2 級貧血2 例（占6.3%），3 級1 例（占3.1%）；患者發(fā)生1～2 級中性粒細(xì)胞減少1 例 （占3.1%），3 級1 例（占3.1%）。服藥期間定期監(jiān)測患者血常規(guī)，避免去公共場所，如果必須外出戴好口罩，做好防護(hù)措施；保持室內(nèi)空氣流通，保持室內(nèi)濕度和溫度適中，避免誘發(fā)呼吸道感染；指導(dǎo)患者注意休息，進(jìn)食高蛋白、高熱量和易消化的食物，如紅棗、花生和雞湯等；當(dāng)出現(xiàn)中重度骨髓抑制，給予使用粒細(xì)胞集落刺激因子，必要時使用抗生素預(yù)防感染發(fā)生［15］?；颊咴谥委熎陂g中，護(hù)士必須嚴(yán)格執(zhí)行無菌原則，并加強(qiáng)實(shí)施“手衛(wèi)生”制度。本組2例1～2 級血小板減少患者均未減量口服阿帕替尼，通過針對性的護(hù)理措施、進(jìn)食高蛋白和高熱量的食物均自行恢復(fù)；2 例3 級血小板減少患者給予阿帕替尼減量和白介素-11 注射均恢復(fù)正常水平；1 例3 級貧血患者通過減量阿帕替尼，并給予補(bǔ)充鐵劑和高能量易消化食物，血紅蛋白恢復(fù)正常；1 例3級中性粒細(xì)胞減少患者給予注射3d 粒細(xì)胞集落刺激因子恢復(fù)正常。

4 小結(jié)

阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制劑，主要通過抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。本組治療效果顯示，阿帕替尼治療晚期NSCLC 療效較好。阿帕替尼治療晚期NSCLC 不良反應(yīng)包括：高血壓、蛋白尿、手足綜合征、口腔黏膜炎和骨髓抑制等。因此，在阿帕替尼臨床治療過程中，護(hù)理人員需要密切觀察患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時分析原因并采取針對性護(hù)理措施，使不良反應(yīng)得到有效的控制，促使患者能夠按時按量服藥，完成治療。