楊應(yīng)浩 姚謙明 程國(guó)雄 徐振球 譚紅愉

[摘要] 目的 研究丘腦底核腦深部電刺激術(shù)（SNDBS）輔助治療帕金森?。≒D）的臨床效果。 方法 選擇2017年2月～2018年4月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院治療的PD患者91例進(jìn)行研究。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成觀察組（46例）和對(duì)照組（45例），兩組患者均常規(guī)予以叩背吸痰和吸氧霧化，以及營(yíng)養(yǎng)支持等措施治療。對(duì)照組另服用多巴絲肼片，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予SNDBS術(shù)式治療。治療3個(gè)月后比較兩組療效及不良反應(yīng)，比較兩組治療前及治療3個(gè)月后統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（UPDRS）評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分、尿酸（UA）和丙二醛（MDA）水平。 結(jié)果 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后，兩組UPDRS評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組;兩組生活質(zhì)量評(píng)分高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組UA和MDA水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 應(yīng)用SNDBS術(shù)式輔助治療PD患者的效果較好，可改善患者的癥狀及生活質(zhì)量，并降低氧化應(yīng)激水平。

[關(guān)鍵詞] 丘腦底核;腦深部電刺激術(shù);輔助治療;帕金森病;臨床效果

[中圖分類號(hào)] R742.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（b）-0068-04

[Abstract] Objective To study the clinical effect of subthalamic nucleus deep brain stimulation （SNDBS） in the adjunctive treatment of Parkinson′s disease （PD）. Methods Ninety-one cases of PD patients treated in the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University from February 2017 to April 2018 were selected. According to the random number table method， the patients were divided into the observation group（46 cases）and the control group （45 cases）. Patients in both groups were treated by conventional therapy such as back percussion and sputum suction， oxygen inhalation and atomization and nutritional support. The control group was given Levodopa and Benserazide Tablets， the observation group was given SNDBS treatment on the basis of the control group. After 3 months of treatment， the curative effect and adverse reactions of the two groups were compared. The unified Parkinson disease rating scale （UPDRS） score， quality of life score， uric acid （UA） and methane dicarboxylic aldehyde （MDA） level were compared between the two groups before and after 3 months of treatment. Results The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group （P < 0.05）. After treatment， the UPDRS score of the two groups were lower than those before treatment， and the observation group was lower than that of the control group; the quality of life score of the two groups were higher than those before treatment， and the observation group was higher than that of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）; the UA and MDA level of the two groups were lower than those before treatment， and the observation group was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion SNDBS is effective in the adjunctive treatment of PD patients. It can improve the symptoms and quality of life of patients， and reduce oxidative stress level.

[Key words] Subthalamic nucleus; Deep brain stimulation; Adjunctive treatment; Parkinson′s disease; Clinical effect

帕金森?。≒D）是一種進(jìn)展性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性類疾病，對(duì)患者運(yùn)動(dòng)功能及日常生活有較大危害[1]。早期可通過外科手術(shù)治療，將患者的丘腦、蒼白球及丘腦底核等有關(guān)神經(jīng)核團(tuán)實(shí)施損毀處理，以達(dá)到緩解震顫的作用[2]。但此種手術(shù)方案存在較多弊端，如無(wú)法改善患者的強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀，可能導(dǎo)致哽咽和失聲等嚴(yán)重副作用[3]。左旋多巴是目前治療PD的主要藥物，其雖然可改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，但卻不能阻止多巴胺神經(jīng)元自身的進(jìn)行性退變，且患者在長(zhǎng)期治療后對(duì)藥物產(chǎn)生反應(yīng)期及不應(yīng)期，不利于患者的預(yù)后[4]。丘腦底核腦深部電刺激術(shù)式（SNDBS）是近年來(lái)逐漸引起關(guān)注的針對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙類疾病的治療方案，與損毀手術(shù)相比具有較好的可逆性，可通過抑制PD患者的丘腦、蒼白球及丘腦底核等區(qū)域的作用從而改善患者的臨床癥狀[5]。本研究通過應(yīng)用SNDBS術(shù)式輔助治療PD患者，旨在探尋更具治療效果的綜合方案，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年2月～2018年4月于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的91例PD患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足《帕金森病癡呆的診斷與治療指南》[6]中對(duì)PD的有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②患者家屬對(duì)此次治療知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在癡呆或嚴(yán)重抑郁等精神類疾病者;②有其他類別的腦器質(zhì)型病變者;③有嚴(yán)重的心肝腎等臟器功能障礙者;④有血液、感染類或免疫類疾病者;⑤有惡性腫瘤者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組（46例）和對(duì)照組（45例）。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

兩組患者均常規(guī)予以叩背吸痰和吸氧霧化及營(yíng)養(yǎng)支持等措施治療。對(duì)照組另服用多巴絲肼片（上海羅氏制藥公司，生產(chǎn)批號(hào)：20170115，規(guī)格：0.25 g/片，其中含200 mg左旋多巴及50 mg芐絲肼），初始劑量62.5 mg/次，2次/d，而后逐漸增加劑量，最終增至250 mg/次，3次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上輔助給予SNDBS術(shù)式治療，為患者實(shí)施局部麻醉，并安裝好立體定向基架，按照靶點(diǎn)坐標(biāo)將刺激電極正確植入，而后植入固定電極，于患者鎖骨下仔細(xì)埋置好脈沖發(fā)生器，于術(shù)后5周方可開啟刺激器。參數(shù)如下：頻率125～185 Hz，電壓1.8～3.5 V，脈寬60～90 μs。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前及治療3個(gè)月后進(jìn)行統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（UPDRS）評(píng)分[7]及生活質(zhì)量評(píng)分。UPDRS評(píng)分[7]共有42個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)0～4分，分值越高代表癥狀越重。生活質(zhì)量通過生存質(zhì)量測(cè)定簡(jiǎn)式量表（WHO-QOL-2）[8]實(shí)施評(píng)價(jià)，包括生理、環(huán)境、獨(dú)立性、社會(huì)關(guān)系、心理共5個(gè)方面，每個(gè)方面24個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)1～5分，分值越高，表示患者的生活質(zhì)量越好。分別在治療前及治療3個(gè)月后抽取兩組患者的晨間空腹靜脈血4 mL，給予10 min 3000 r/min，離心半徑為12 cm的常規(guī)離心后，提取血清，應(yīng)用購(gòu)自日本日立公司的7600型全自動(dòng)生化分析儀以及儀器配套試劑檢測(cè)尿酸（UA）和丙二醛（MDA）水平，操作時(shí)需嚴(yán)格按照說明書實(shí)施測(cè)定。記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治愈：患者在治療3個(gè)月后的UPDRS評(píng)分相比治療前降低>50%;顯效：患者在治療3個(gè)月后的UPDRS評(píng)分相比治療前降低20%～50%;有效：患者在治療3個(gè)月后的UPDRS評(píng)分相比治療前降低1%～ <20%;無(wú)效：患者在治療3個(gè)月后的UPDRS評(píng)分相比治療前降低<1%[9]。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS 21.0軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組UPDRS評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分比較

治療后，兩組UPDRS評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組;兩組生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組UA和MDA水平比較

治療后兩組UA和MDA水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.39%，包括2例視聽幻覺，1例惡心嘔吐，1例心悸，2例癲癇發(fā)作，2例肢體靈活減弱;對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.11%，包括3例惡心嘔吐，2例心悸。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

PD主要是因腦部黑質(zhì)紋狀體的通路發(fā)生退變的一類神經(jīng)系統(tǒng)變性型疾病，好發(fā)于中老年人群，臨床表現(xiàn)包括靜止型震顫和運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直及姿勢(shì)步態(tài)異常等，部分患者還會(huì)出現(xiàn)嗅覺減退、便秘、失眠、抑郁等癥狀[10-11]。左旋多巴等藥物治療雖能產(chǎn)生一定效果，但長(zhǎng)期服用此類藥物的患者可能會(huì)出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象，增加用藥劑量還可能引發(fā)異動(dòng)癥[12-13]。SNDBS可長(zhǎng)期對(duì)患者丘腦底核實(shí)施慢性電刺激，逐漸被引入到PD患者的治療中。左旋多巴與SNDBS聯(lián)合治療效果如何，值得進(jìn)一步探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率高于對(duì)照組，提示觀察組聯(lián)合治療方案的效果更佳。SNDBS術(shù)式將一個(gè)可形成特定脈沖的微電極置入PD患者腦內(nèi)的丘腦底核中，通過長(zhǎng)期的慢性電刺激對(duì)丘腦底核和腳橋核等部位產(chǎn)生作用，改善PD患者的肌強(qiáng)直、靜止型震顫及運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀[14-15]。而左旋多巴能透過血腦屏障，經(jīng)芳香族L-氨基酸脫羧酶影響形成多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)，補(bǔ)充PD患者機(jī)體中不足的多巴胺水平[16-19]。SNDBS與左旋多巴通過協(xié)同作用最終提升了患者的治療效果。治療后，觀察組的UPDRS評(píng)分低于對(duì)照組，但WHO-QOL-2評(píng)分高于對(duì)照組（P < 0.05），提示SNDBS更好地改善了患者的臨床癥狀及生活質(zhì)量。PD患者腦部基底核功能的紊亂是引起PD的病理及生理基礎(chǔ)，而基底核內(nèi)的丘腦底核和紋狀體均為皮質(zhì)及丘腦神經(jīng)沖動(dòng)連接基底核的重要核團(tuán)，和蒼白球及黑質(zhì)所組成的輸出性核團(tuán)構(gòu)建成“基底核-丘腦皮質(zhì)”的通路[20]。此通路的功能與多巴胺的代謝系統(tǒng)有關(guān)，患者機(jī)體為維持運(yùn)動(dòng)所需的速度及張力，可使多巴胺抑制投射至丘腦底核的有關(guān)紋狀體神經(jīng)元的活動(dòng)，而當(dāng)多巴胺耗竭后，則會(huì)抑制中腦及丘腦內(nèi)的靶結(jié)構(gòu)，并使患者的運(yùn)動(dòng)能力下降。SNDBS術(shù)式通過持續(xù)性電刺激有效地影響了核團(tuán)通路，緩解了多巴胺的抑制作用，并降低左旋多巴的用藥量，最終改善患者的運(yùn)動(dòng)功能及生活質(zhì)量[21-23]。UA是尿酸，MDA是氧自由基的代謝產(chǎn)物，二者均與機(jī)體內(nèi)存在的氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)[24]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組的UA和MDA水平低于對(duì)照組（P < 0.05），提示SNDBS可較好地改善患者機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)?？赡苁且?yàn)镾NDBS術(shù)式提升了機(jī)體內(nèi)外周抑制型的多巴胺水平，多巴胺的氧化可產(chǎn)生穩(wěn)定的氧化應(yīng)激效果，UA在抑制此種氧化應(yīng)激的過程中逐漸消耗，最終導(dǎo)致MDA和UA水平降低[15]。最后，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示SNDBS術(shù)式不增加用藥耐受。

綜上所述，應(yīng)用SNDBS術(shù)式輔助治療PD患者的效果較好，可改善患者的癥狀及生活質(zhì)量，降低氧化應(yīng)激水平，值得給予推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 陸洋，姚晨，盧鳳飛，等.丘腦底核腦深部電刺激治療帕金森病的療效預(yù)測(cè)模型[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2017，16（5）：473-478.

[2]? 曹雄彬，南毛球，匡良洪，等.丘腦底核腦深部電刺激治療帕金森病的臨床分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，15（16）：3092-3095.

[3]? 王遣，魏新亭.帕金森病外科治療研究進(jìn)展[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2016，25（1）：86-88.

[4]? 楊超，冼文彪，陳竹寧，等.帕金森病丘腦底核腦深部刺激術(shù)中電極位置的監(jiān)測(cè)和校準(zhǔn)[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2017， 24（10）：1333-1334.

[5]? Müller EJ，Robinson PA. Quantitative theory of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the suppression of pathological rhythms in Parkinson′s disease [J]. PLoS Comput Biol，2018，14（5）：6217-6218.

[6]? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組及神經(jīng)心理學(xué)與行為神經(jīng)病學(xué)組.帕金森病癡呆的診斷與治療指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2011，44（9）：635-637.

[7]? 佚名.帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2002，2（5）：277.

[8]? 秦朝暉，陳彪，張麗燕，等.早期帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)性癥狀與健康相關(guān)生活質(zhì)量的研究：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2009，9（3）：246-251.

[9]? 陳美紅，邱偉文.多巴絲肼聯(lián)合米氮平治療帕金森患者的效果及其對(duì)心理狀態(tài)的影響[J].中國(guó)臨床保健雜志，2018，21（1）：58-61.

[10]? 張華，石林，楊岸超，等.帕金森及肌張力障礙患者丘腦底核腦深部電刺激術(shù)中的治療靶點(diǎn)定位[J].山東醫(yī)藥，2017，57（11）：7-10.

[11]? 王姝，莫英緒，王大成.帕金森病發(fā)病因素的研究現(xiàn)狀[J].醫(yī)學(xué)信息，2018，31（1）：46-48.

[12]? 陶英群，王瑩，梁國(guó)標(biāo)，等.丘腦底核電刺激術(shù)治療帕金森病的療效[J].中國(guó)微侵襲神經(jīng)外科雜志，2015，20（1）：19-22.

[13]? 龔大偉，范萍，邱暢，等.丘腦底核腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病早期語(yǔ)音聲學(xué)研究[J].中華神經(jīng)外科雜志，2018， 34（4）：369-373.

[14]? 王海姣，陳鄧，朱麗娜，等.丘腦底核腦深部電刺激術(shù)聯(lián)合藥物治療帕金森病有效性和安全性的Meta分析[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2017，17（2）：110-120.

[15]? 陳以勝，李強(qiáng)，李建國(guó)，等.丘腦底核腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病的療效及其影響因素分析[J].中華神經(jīng)外科雜志，2018，34（4）：374-378.

[16]? 張寧.普拉克索聯(lián)合左旋多巴對(duì)帕金森病患者情緒及不良反應(yīng)改善分析[J].醫(yī)藥前沿，2018，8（5）：199-200.

[17]? 滕敬華，程紅霞，俞霜.恩他卡朋聯(lián)用左旋多巴治療帕金森病系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（17）：1836-1839.

[18]? 周琛，龐偉，陳明祝，等.普拉克索聯(lián)合美多芭對(duì)老年帕金森患者運(yùn)動(dòng)功能的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2018，8（1）：81-83，87.

[19]? 王志慶，閆琰.多巴絲肼聯(lián)合恩他卡朋治療帕金森病的臨床效果[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，14（29）：141-146.

[20]? 葉靜，江璐璐，劉金龍，等.丘腦底核腦深部電刺激治療原發(fā)性帕金森病的不良事件[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2016，42（12）：715-719.

[21]? 吳艷，杜娟.美多芭聯(lián)合恩他卡朋對(duì)帕金森患者抗氧化應(yīng)激的研究[J].藥學(xué)與臨床研究，2017，25（1）：6-8.

[22]? 劉越存，黎展鴻，陳雄輝.美多芭聯(lián)合鹽酸普拉克索治療對(duì)帕金森病患者焦慮抑郁狀態(tài)及血清炎癥因子水平的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2017，7（7）：12-15.

[23]? 趙真真，王麗艷，劉佳.鹽酸普拉克索緩釋片聯(lián)合多巴絲肼片治療帕金森病的療效及安全性[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2018，18（5）：644-645，647.

[24]? 陳東萬(wàn)，曹紅元，嚴(yán)家川，等.帕金森病患者血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物的變化特點(diǎn)[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，15（34）：6671-6674.

（收稿日期：2018-08-29? 本文編輯：羅喬荔）