姚元團(tuán)，胡 杰，蘇 德，高 飛，傅小云

(遵義醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴州遵義 563003)

印楝素是應(yīng)用較為廣泛的低毒殺蟲劑，國內(nèi)印楝素中毒的病例報(bào)道極少。本文報(bào)道1例誤服印楝素致急性肝衰竭合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的救治經(jīng)過?；颊哒`服農(nóng)藥(印楝素)后立即出現(xiàn)胃腸道癥狀(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)，2 d后出現(xiàn)急性肝衰竭、意識(shí)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)損傷?；颊呷朐汉笤诜e極的毒物清除治療(血漿置換、血液灌流聯(lián)合靜脈-靜脈血液濾過)及輔助治療下，其肝功能及神志在1周左右逐漸恢復(fù)，治療27 d痊愈出院。出院1個(gè)月后經(jīng)電話隨訪患者已恢復(fù)正常且未遺留后遺癥。本病例為今后同類患者的救治提供可參考的救治策略。

1 臨床資料

患者，男，54歲，農(nóng)民。因“誤服農(nóng)藥(印楝素50 mL)2+d，腹痛、腹瀉1 d”入院。患者家屬提供病史，患者2+d前飲酒后誤服農(nóng)藥印楝素(生產(chǎn)廠家：云南光明印楝產(chǎn)業(yè)開發(fā)股份有限公司，濃度0.5%，批號(hào)：HNP53021-A6911)，量約50 mL，后出現(xiàn)嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴隨腹痛、腹瀉，以上腹痛疼痛為主，呈陣發(fā)性，大便每天約8次，為黃色水樣便，自行藥店購買相關(guān)藥物口服(具體不詳)，后癥狀未緩解，就診于當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院予輸液治療(具體不詳)，查肝功能示氨基轉(zhuǎn)移酶明顯增高，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)診于本院。急診以“急性農(nóng)藥中毒、多器官功能障礙綜合征(MODS)”收入本科。既往長期30+年大量飲烈性酒史，每天200～300 mL，未戒，否認(rèn)慢性肝炎等病史。入院查體：體溫36.8 ℃，心率76次/分鐘，呼吸20次/分鐘，血壓102/80 mm Hg，血氧飽和度(SpO2) 96%。發(fā)育正常，平車推入病房，煩躁不安，查體不合作，隨后意識(shí)障礙加重呈深昏迷。全身皮膚稍黃染，無肝掌、蜘蛛痣、瘀點(diǎn)瘀斑。全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。鞏膜稍黃染，雙瞳正圓等大。氣管居中，頸靜脈不充盈，肝頸靜脈回流征陰性。雙肺雙呼吸音粗，未聞及明顯羅音。心界不大，未聞及雜音。腹平坦，未見胃腸型、蠕動(dòng)波或腹壁靜脈曲張，上腹部有壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾在肋下未觸及。雙下肢無水腫。各生理征存在，病理征未引出。實(shí)驗(yàn)室檢查(2016年8月8日)如下。肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)1 531 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)7 231 U/L，總膽紅素(TBIL)72 μmol/L；凝血功能示：凝血酶原時(shí)間(PT-SEC) 32.40 s，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)24.8%，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT) 114.1 s；腎功能：肌酐(Cr)86 μmol/L；血氨286.9 μmol/L。入院后病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等相關(guān)檢查均為陰性。腹部CT(2016年8月10日)顯示：肝臟密度均勻減低，肝內(nèi)外膽管及胰管未見擴(kuò)張。膽囊、脾臟、胰腺、雙側(cè)腎臟的大小、密度未見異常。腹部彩超(2016年8月18日)顯示：肝損害聲像圖改變。頭顱CT(2016年8月22日)顯示：左側(cè)海馬高密度影，雙側(cè)丘腦、蒼白球密度稍高。頭顱磁共振成像(MRI，2016年8月25日)顯示：雙側(cè)大腦多發(fā)對稱性信號(hào)異常，考慮缺血、中毒或代謝性腦病。入院初步診斷：(1)急性農(nóng)藥中毒(印楝素)；(2)急性肝衰竭；(3)中毒性腦病。

診治情況：入院后患者意識(shí)障礙迅速加重，呈深昏迷，自主呼吸微弱，SpO2面罩給氧為75%～80%，故迅速予以氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，并立即行血液灌流(3 h)聯(lián)合血漿置換(2 500 mL)1次，后連續(xù)每天行血漿置換共5次(每次換血漿2 500 mL，每次約2.5 h)，因血氨下降不明顯(血氨286.9 μmol/L上升至372.6 μmol/L)，2016年8月10日之后聯(lián)合間斷行連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過治療2次(模式：CVVH，10～24小時(shí)/次)。輔助治療：予以輸注血漿、冷沉淀改善凝血功能，保肝(思美泰、還原性谷胱甘肽、天晴甘美、門冬氨酸鳥氨酸、促肝細(xì)胞生長素)、降血氨(弱醋酸灌腸)、抗感染、維持水電解質(zhì)酸堿平衡及對癥支持治療等。經(jīng)以上治療1周后病情好轉(zhuǎn)，生命征正常，血氧飽和度98%，神志轉(zhuǎn)清，格拉斯哥昏迷評分(GCS)14分(自動(dòng)睜眼，氣管插管狀態(tài)能點(diǎn)頭示意，刺痛定位)。血常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能均恢復(fù)正常。血氨降至57.6 μmol/L，凝血功能恢復(fù)正常，予以拔除氣管插管后持續(xù)吸氧下血氧飽和度維持正常。住院期間肝功能、血氨、凝血功能變化見圖1。

患者拔管后GCS為13～14分，時(shí)有胡言亂語對答不切題，四肢肌力1～2級，刺痛能定位。為探求肌力減退原因，行頭顱MRI：雙側(cè)額顳頂葉、島葉和基底節(jié)區(qū)-丘腦區(qū)見對稱性大片狀稍長T2信號(hào)影，DWI呈高信號(hào)，邊界欠清，腦室系統(tǒng)輕度擴(kuò)大，多發(fā)腦溝腦池顯示增寬(圖2)。考慮為缺血、中毒或代謝性腦病。針對患者腦功能損害，予以奧拉西坦對癥治療，神志恢復(fù)正常，于2016年9月1號(hào)好轉(zhuǎn)出院，出院時(shí)四肢肌力為2級。出院隨訪：出院臥床數(shù)天后開始下床活動(dòng)，四肢肌力恢復(fù)正常，偶有失憶表現(xiàn)，后于2016年10月7日于外院復(fù)查，血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能均正常。

圖1 患者住院期間PTA和血氨水平折線圖

A：基底節(jié)區(qū)-丘腦區(qū)見對稱性大片狀稍長T2信號(hào)影；B：雙側(cè)額顳頂葉、島葉對稱性大片狀稍長T2信號(hào)影

圖2 患者意識(shí)障礙期的頭顱MRI

2 討 論

印楝素是從印度、緬甸的一種楝科喬木中提取而得，對 10余目 400多種農(nóng)、林、儲(chǔ)糧和衛(wèi)生害蟲有生物活性，是一種應(yīng)用較為廣泛的低毒殺蟲劑[1-2]。其作用機(jī)制是直接地或間接地通過破壞昆蟲口器的化學(xué)感受器產(chǎn)生拒食作用，同時(shí)影響昆蟲內(nèi)分泌激素紊亂而致繁殖能力下降[3]。

盡管印楝素是低毒殺蟲劑，但經(jīng)查閱文獻(xiàn)仍有嚴(yán)重中毒的病例[4-5]。SINNAIH等[6]報(bào)道馬來西亞13例嬰兒印楝油中毒，其中2例死亡，1例在中毒后出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷。組織病理和解剖研究表明印楝油攝入后可導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟脂肪浸潤、腎小管與線粒體的損傷和腦水腫。SUNDARAVALLI等[7]報(bào)道12例印楝油中毒的兒童病例，服用劑量為25～60 mL，10例死亡患兒均出現(xiàn)中毒性腦病和嚴(yán)重代謝性酸中毒，其中1例死亡患者做肝活檢顯示片狀壞死脂肪浸潤。BHASKAR等[8]報(bào)道的1例35歲的女性患者，在誤服120 mL印楝素中毒后出現(xiàn)了雙側(cè)視力喪失，MRI可見雙側(cè)殼核區(qū)高信號(hào)的典型表現(xiàn)。MISHRA等[9]報(bào)道1例2型糖尿病老年患者誤服20 mL印楝素1 h后出現(xiàn)嘔吐、嗜睡，入院急診科時(shí)GCS為13分，在急診科病情進(jìn)展迅速，很快出現(xiàn)抽搐、意識(shí)喪失，予鎮(zhèn)靜并插管，血?dú)夥治鲲@示度代謝性酸中毒。由上述文獻(xiàn)可知，印楝素中毒臨床表現(xiàn)多以嘔吐、癲癇發(fā)作、代謝性酸中毒、中毒性腦病及中毒性肝損傷為主，肝損傷的病理表現(xiàn)為脂肪浸潤，偶有視神經(jīng)損傷表現(xiàn)，目前無特異有效解毒藥。印楝素中毒的治療主要是對癥治療：控制癲癇發(fā)作、減少腦水腫、抗感染及支持治療。目前沒有可用的活性炭去毒的證據(jù)，不建議使用胃灌洗[7]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道印楝素的毒理機(jī)制為抑制質(zhì)子電化學(xué)梯度的形成(線粒體產(chǎn)能的主要形式)從而干擾線粒體生物能學(xué)。這種電子轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體抑制劑急性中毒反應(yīng)可以導(dǎo)致一系列臨床體征：乏力、容易疲勞、低血壓、頭痛、顏面潮紅、惡心、意識(shí)混亂、隱匿心絞痛加重等。這種氧利用障礙表現(xiàn)為細(xì)胞毒性低氧，即使在正常的氧分壓時(shí)也會(huì)出現(xiàn)代謝性酸中毒和呼吸衰竭[10]。

本例患者中毒并無肝功能異常病史，印楝素急性中毒后，發(fā)生了急性嚴(yán)重肝衰竭，且并發(fā)肝性腦病、肝昏迷等嚴(yán)重并發(fā)癥，經(jīng)血漿置換聯(lián)合血液灌流、血液濾過等清除體內(nèi)毒物治療，以及積極糾正凝血功能、抗感染、營養(yǎng)支持等對癥支持治療5 d后，患者意識(shí)及肝功能逐步恢復(fù)正常，最終治愈?？紤]本病例的意義主要有兩點(diǎn)：(1)該患者成功的救治，提示印楝素急性中毒患者有較大的救治價(jià)值?；颊呷朐汉?，印楝素急性中毒使肝功能嚴(yán)重受損，在積極的毒物清除治療(血漿置換、血液灌流聯(lián)合靜脈-靜脈血液濾過)與積極輔助治療下，其肝功能在1周左右逐漸恢復(fù)，出院1個(gè)月后，經(jīng)電話隨訪患者已恢復(fù)正常，未遺留后遺癥。本例印楝素急性中毒患者的成功救治，為以后同類患者的救治提供了可參考的臨床救治策略及救治信心。(2)肝功能恢復(fù)正常后患者頭顱MRI提示有額顳頂葉、島葉、丘腦及基底節(jié)區(qū)水腫，表明印楝素對成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能有毒性作用。其毒理機(jī)制可能與印楝素對細(xì)胞線粒體功能的損害有關(guān)。目前成人印楝素中毒的相關(guān)報(bào)道較少，考慮此例患者急性肝損傷主要是印楝素導(dǎo)致的急性肝臟脂肪浸潤。此外，該患者大量烈性酒的飲酒史是否為誘發(fā)嚴(yán)重肝衰竭的因素之一還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本例患者的成功救治在于及時(shí)、系統(tǒng)、規(guī)范的搶救，血漿置換聯(lián)合血液灌流及血液濾過治療，以及積極的輔助治療都發(fā)揮了重要的作用。