聶丹陽，唐忠平，王河焱，方 麗，王迪芬

(1.貴州醫(yī)科大學，貴陽 550004；2.貴陽市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科 550002；3.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，貴陽 550004)

急性腎損傷(AKI)是危重患者常見的并發(fā)癥。根據(jù)2012年全球腎臟病預后組織(KDIGO)制定的AKI標準，學界對多個國家ICU中并發(fā)AKI的概率進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示發(fā)病率高達50%，且病死率較非AKI患者明顯增高[1-4]。腎臟替代治療(RRT)是AKI治療的基石，其方式、透析劑量、抗凝劑及緊急啟動RRT的時機已有較統(tǒng)一的認識[5]，但對于沒有合并危及生命的并發(fā)癥的患者，是否應該提前實施RRT進行干預仍存在爭議[6-12]。早期啟動RRT治療可更好地控制液體平衡，糾正電解質(zhì)紊亂，去除尿毒癥毒素，預防代謝性腦病等并發(fā)癥[13]；但同時也增加了RRT相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生概率，如導管相關(guān)性血流感染，抗凝導致的出血，有益成分的丟失及低磷血癥等，最終導致病死率升高[14]。因此，筆者對與之相關(guān)的隨機對照試驗(RCT)研究進行了系統(tǒng)的Meta分析，以明確早期行RRT能否提高AKI患者的生存率及改善預后，為臨床醫(yī)療提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索PubMed/Medline、Embase及Cochrane Library臨床試驗注冊中心3個電子數(shù)據(jù)庫的英文文獻(起止時間：2000年1月至2018年1月)，檢索詞為:acute kidney injury，AKI，renal replacement therapy，RRT，hemodialysis，hemopurification，HDF，hemofiltration，dialysis，timing，initiation，start，early。

1.2納入和排除標準

1.2.2排除標準 (1)回顧性研究；(2)動物實驗；(3)無法獲取全文的文獻，以及綜述、系統(tǒng)分析、病例報道、信件、二次文獻或疑似二次文獻；(4)沒有明確比較病死率、ICU住院時間或者腎功能恢復情況。

1.3數(shù)據(jù)提取 提取的數(shù)據(jù)包括基本特征：作者名稱，出版年份，國家，研究設(shè)計，病例數(shù)，隨訪時間，平均年齡，男女比例，“早期RRT”和“晚期RRT”的定義， RRT模式，急性生理功能和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分，序貫器官衰竭評估(SOFA)評分，血肌酐，血尿素氮，24 h尿量等。主要觀察結(jié)果：病死率(包括早期病死率和總病死率)；次要觀察結(jié)果：ICU住院時間、總住院時間、腎功能恢復概率。

1.4質(zhì)量及偏倚風險評估 該研究納入的文獻均為RCT研究，以Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風險評估工具進行風險評估。Cochrane 偏倚風險評估工具，主要從選擇(包括隨機序列產(chǎn)生和分配隱藏)、實施(包括對研究者和受試者施盲)、測量(研究結(jié)局盲法評價)、隨訪(結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性)、報道(選擇性報道研究結(jié)果)及其他(其他偏倚來源)6個方面，總計7個條目對偏倚風險進行評估。對每個條目依據(jù)偏倚風險評估準則做出“低風險偏倚”“高風險偏倚”和“不清楚”的判定結(jié)果。

1.5統(tǒng)計學處理 采用Cochrane 國際協(xié)作組織提供的RevMan5.3軟件進行數(shù)據(jù)的處理，定量變量資料使用MD及95%CI表示；二分類變量使用OR及95%CI表示。對所得結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，當I2<50%時，使用固定效應模型進行合并；當I2>50%時，提示有明顯異質(zhì)性，使用隨機效應模型進行合并。整合結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 共檢索到1 993篇文章，通過篩選流程(圖1) ，最終共納入6篇文獻[15-20]，納入病例1 298例。文獻內(nèi)容涉及地區(qū)包括加拿大、法國、印度、荷蘭，全部為英文文獻。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

SOFA評分：序貫器官衰竭評分

表2 納入研究的早期RRT組和晚期RRT組定義

BUN：血清尿素氮；SCr：血清肌酐；K：血清鉀離子

圖2 納入RCT研究的偏倚風險評估結(jié)果

2.2納入研究特征 所有納入研究的基本特征見表1。在這些研究中，有5項研究是多中心的研究[15,17-20]，一項是單中心研究[16]。其中一項研究的研究對象為心臟手術(shù)后患者[17]，其余5個研究對象為混合患者。各研究間早期組和晚期組患者基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。6項研究均以出現(xiàn)危及生命并發(fā)癥(包括氮質(zhì)血癥、少尿、肺水腫、高鉀血癥和頑固性代謝性酸中毒)需緊急啟動RRT為晚期組，見表2。

2.3偏倚分析結(jié)果 5項研究報道了隨機序列產(chǎn)生和分配隱藏，均為低風險；均未采用盲法，為高風險；測量、隨訪、報道均為低風險(圖2)。總體而言，納入的隨機對照試驗偏倚風險較低。鑒于本研究僅納入6項研究，尚未達到保持較高檢驗效能所需要的最低文獻數(shù)量(n=17)，因此并未對研究進行有關(guān)發(fā)表偏倚的評估。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1總病死率 5個研究[15-18，20]提供了總病死率的數(shù)據(jù)，共1 222例患者。早期RRT 組41.9% (255/608)，晚期RRT 39.6%(243/614) 的患者最終死亡。經(jīng)檢測納入研究的異質(zhì)性較小(I2=1%，P=0．40)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果提示早期RRT組與晚期RRT組總死亡風險比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.10，95%CI：0.87～1.39，P=0.44)，見圖3。

2.4.2早期病死率 4個研究[15,18-20]提供了28 d病死率的數(shù)據(jù)，1個研究[17]提供了30 d病死率數(shù)據(jù)，共1 090例患者。早期RRT 組39.0%(212/543)，晚期RRT 組38.9%(213/547) 的患者早期死亡。經(jīng)檢測納入的研究異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.84)，采用固定效應模型進行合并，結(jié)果提示早期RRT組與晚期RRT組的早期死亡風險比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.00，95%CI:0.78～1.28，P=1.00)，見圖4。

圖3 提前啟動RRT對AKI患者總病死率的Meta分析

圖4 提前啟動RRT對AKI患者28 d病死率的Meta分析

圖5 提前啟動RRT對AKI患者ICU住院時間的Meta分析

圖6 提前啟動RRT對AKI患者腎功能恢復的Meta分析

2.4.3ICU住院時間 4個研究[15，17-18，20]提供了生存者的ICU住院時間數(shù)據(jù)，共584例患者。由于納入的研究異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0．70)，采用固定效應模型進行分析，早期RRT組與晚期RRT組存活患者的ICU住院時間比較差異無統(tǒng)計學意義(MD=-0.52,95%CI:-2.60～1.56，P=0.63)，見圖5。

2.4.4腎功能恢復 5個研究[15-18,20]均以不需要長期規(guī)律透析治療為腎功能恢復標準，提供了生存者腎功能恢復的數(shù)據(jù)，共718例患者。早期RRT組97.4%(337/346)，晚期RRT組95.7%(356/372)的患者最終腎功能恢復，不需要長期腎臟替代治療。因納入的研究異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0．49) ，采用固定效應模型行分析，結(jié)果顯示，早期RRT組與晚期RRT組腎功能恢復概率比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.56，95%CI：0.72～3.39，P=0.26)，見圖6。

3 討 論

隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，體外循環(huán)技術(shù)的革新，抗凝技術(shù)的完善及高質(zhì)量的濾器出現(xiàn)，RRT近年來更廣泛地應用于治療并發(fā)AKI的危重癥患者。但RRT實施的最佳時機尚無定論，是爭論的焦點。4項Meta分析提示，早期行RRT可能會降低AKI患者的病死率，然而這些研究的數(shù)據(jù)大部分來自觀察性研究，可能存在偏差分配和證據(jù)質(zhì)量不足，影響結(jié)論的可靠性[21-24]：(1)觀察性研究早期RRT組患者的病情較輕；(2)有一部分患者可避免RRT治療，自行恢復腎功能。例如在AKIKI研究中，晚期RRT組中高達49%的患者避免了RRT[20]。這兩者都可以解釋觀察性研究中早期RRT組預后較好的原因。因此，啟動RRT的最佳時機不能從觀察性研究中準確獲得。

本研究納入6個RCT研究，其中5個RCT研究為10年內(nèi)的研究，累計1 298例患者。AKI的診斷均采用當時的國際化標準，晚期RRT組均以并發(fā)危及生命的并發(fā)癥時緊急啟動RRT為標準。經(jīng)過統(tǒng)計學分析，本研究發(fā)現(xiàn)早期RRT與晚期RRT相比，其早期病死率和總病死率均比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此外，兩組患者的ICU住院時間和腎功能恢復概率比較差異均無統(tǒng)計學意義。本研究結(jié)果提示，可能提前啟動RRT不能改善預后，使患者獲益。

與之前有關(guān)RRT時機的Meta分析相比，本研究有以下4個特點，增加了結(jié)果的可靠性：(1)本研究使用標準的Cochrane協(xié)議，納入了質(zhì)量較高的RCT研究，并且有5個研究為10年內(nèi)的研究。(2)納入的6個研究早期RRT組和晚期RRT組分組依據(jù)基本一致，均以并發(fā)危及生命并發(fā)癥為晚期RRT組，實驗設(shè)計的異質(zhì)性很小。(3)Meta顯示總病死率、早期病死率、ICU住院時間及腎臟功能恢復概率的I2值均小于5%，提示基本無統(tǒng)計學異質(zhì)性。(4)本研究結(jié)果和大部分對RCT研究進行的Meta分析結(jié)果一致[25]。

同時，本研究也存在著局限性。(1)原發(fā)病的嚴重程度、并發(fā)癥、手術(shù)后并發(fā)癥和RRT啟動前的液體平衡等混雜因素均可影響預后，本研究納入的RCT設(shè)計上均沒有明確區(qū)分上述因素。(2)本研究沒有找到影響病死率的其他因素的更多證據(jù)，因此不能由這一單一介入的結(jié)果來得出相關(guān)的結(jié)論。(3)對于一個納入6篇文獻的研究，可能存在著難以估計的發(fā)表偏倚。(4)大部分納入的研究，臨床治療的決策來自不同地域的臨床醫(yī)生，增加了研究的異質(zhì)性和結(jié)果的偏差。

2016年分別發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的AKIKI和發(fā)表于《JAMA》雜志的ELAIN研究得出了截然不同的結(jié)論：ELAIN研究支持早期RRT治療，而AKIKI研究卻沒有觀察到早期RRT的優(yōu)勢[20]。仔細閱讀這兩篇研究發(fā)現(xiàn)，兩個研究關(guān)于“早期”和“晚期”定義不同，ELAIN的晚期組相當于AKIKI的早期組；同時它們的研究對象存在很大的差異，ELAIN的對象為外科術(shù)后并發(fā)AKI的患者，而AKIKI的研究對象為所有AKI患者，無論什么病因。因此，得出這樣的結(jié)果可能并不矛盾，相反提供了很好的思路：影響AKI預后的因素很多，不同的病因、并發(fā)癥，甚至AKI所處的不同病理階段，其RRT最佳時機均可能存在著巨大的差異[26]。

基于上述分析，目前尚缺乏確切的證據(jù)證實提前啟動RRT可改善AKI患者的預后。結(jié)合第17屆ADQI國際會議共識“引進精準RRT”，本課題組為即將開展的研究提出3點建議：(1)納入研究對象盡可能為特定病因，如膿毒癥或者外科手術(shù)后患者，避免混合人群;(2)統(tǒng)一定義早期和晚期RRT時間，可以促進達成可靠的結(jié)論;(3)研究的終點結(jié)果和RRT的相關(guān)參數(shù)，應盡可能一致。

綜上所述，對ICU中沒有合并危及生命并發(fā)癥的AKI患者，提前啟動RRT可能不能改善早期及遠期病死率，不能縮短CIU住院時間，也不能減少遠期RRT依賴，提高腎功能恢復的概率。由于本研究存在上述局限性，結(jié)論應謹慎解讀。同時需要更精準、更合理的試驗來證實這一結(jié)果。