趙艷霞 董勝利 白 符 張 維

中國疾病預(yù)防控制中心婦幼保健中心(北京，100081)

藥物流產(chǎn)(MA)是終止早孕的一種避孕失敗的補救措施[1]。近30年來有多種藥物流產(chǎn)方法應(yīng)用于臨床，而米非司酮配伍米索前列醇被大量研究證實為最有效且應(yīng)用最廣泛的藥物流產(chǎn)方式[2-3]。1992年，中國自主合成米非司酮成功，并開展了一系列臨床研究評價不同配伍方案終止49d內(nèi)妊娠的效果[4-5]。目前，中國廣泛應(yīng)用于臨床的藥物流產(chǎn)方案為“米非司酮首劑口服50mg，8～12h后口服25mg，連用2天，第3天用米索前列醇0.6mg口服(醫(yī)院進行)”，且適用于49d內(nèi)妊娠；上述方案報道成功率達93%以上[6]。其他國家也開展了大量米非司酮配伍米索前列醇藥物流產(chǎn)方案的研究，評價不同藥物劑量、用藥間隔、給藥途徑配伍方案的效果[7]。世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦藥物流產(chǎn)方案為200mg米非司酮口服，24～48h后0.8mg米索前列醇頰黏膜/舌下含服或陰道給藥，且適用于63d內(nèi)妊娠[8]，完全流產(chǎn)率達98%[9-10]，且在家使用米索前列醇和在醫(yī)院用藥一樣安全、有效和可接受[11]。哪種藥物流產(chǎn)方案有效性和安全性更好、更容易被接受，或者結(jié)果相似， 國內(nèi)外開展中國方案和WHO方案的對比研究很少，僅有瑪麗·斯特普國際(MSI)曾于2009年1月-2010年8月在國內(nèi)5所MSI診所開展了兩種方案終止49d內(nèi)妊娠的對比研究，但上述研究對象來源于常規(guī)、方便的樣本，未開展較為嚴格的隨機對照試驗[12]。因此，本研究采用隨機對照研究方法對中國方案和WHO推薦方案的有效性、安全性、可接受性進行比較。

1 對象和方法

1.1 對象

2015年1月-2016年6月，北京市、齊齊哈爾市4個研究中心(均為2級或以上婦幼保健院)中自愿要求終止妊娠的女性。對象納入標準：18～40歲健康育齡婦女；正常宮內(nèi)妊娠；停經(jīng)≤49d；自愿要求藥物流產(chǎn)且自愿進入本次研究，并簽署知情同意書。剔除標準：研究前或藥物流產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)有使用米非司酮或前列腺素類藥物的禁忌證。本研究獲得本中心倫理委員會批準。按照隨機對照試驗公式計算樣本量，完全流產(chǎn)率中國方案組為Pc=93%，WHO方案組Pl=98%，α=0.05，β=0.1，雙側(cè)檢驗,代入公式得到中國方案組和WHO方案組的樣本量分別為358人，考慮10%的失訪率，兩方案組的樣本量分別為394人。

1.2 方法

采用隨機對照試驗方法，將符合納入標準的研究對象按照完全隨機化的原則分組，研究對象按照進入順序獲得隨機數(shù)字，每個隨機數(shù)字對應(yīng)一個由研究者制作的密封信封，信封中分別標明中國方案組或WHO方案組。

1.3 用藥方案

1.3.1中國方案第1、2天：上午9點空腹口服50mg米非司酮，晚9點空腹口服25mg(1片)米非司酮；第3天，上午9點前返回醫(yī)院，口服0.6mg米索前列醇并留院觀察。

1.3.2WHO方案第1天上午9點空腹口服200mg米非司酮；第3天：上午9點前回醫(yī)院采用頰黏膜含服或舌下含服的方式服用0.8mg米索前列醇并留院觀察。

1.4 觀察和隨訪

1.4.1用藥后觀察研究對象自行觀察或由醫(yī)生觀察出血情況、不良反應(yīng)、胚囊排出情況等，并填寫到月經(jīng)卡和藥物流產(chǎn)記錄表中。

1.4.2隨訪使用米索前列醇后1、2、6周進行隨訪，了解胚囊排出、出血、月經(jīng)恢復(fù)等情況，對流產(chǎn)效果進行評定。

1.5 評價指標

1.5.1安全性指標出血量(≥平時月經(jīng)量1倍為出血量多)、出血時間、月經(jīng)恢復(fù)時間、子宮收縮痛(疼痛難以忍受，需藥物止痛者，為強烈疼痛)、胃腸道癥狀(腹痛、胃痛、惡心、嘔吐、腹瀉等)、全身癥狀(發(fā)熱、頭痛、乏力等)、過敏反應(yīng)(皮膚瘙癢、皮疹等)、嚴重不良反應(yīng)。

1.5.2有效性指標孕囊排出時間(服用米索前列醇到孕囊排出時間)、完全流產(chǎn)(用藥后14d內(nèi)自行排出完整胚囊，或未見明顯胚囊排出，但經(jīng)超聲檢查宮內(nèi)無妊娠物，未經(jīng)手術(shù)清宮，出血自行停止)、不完全流產(chǎn)(用藥后14d內(nèi)胚囊自然排出，在隨診過程中因出血過多或出血時間長，經(jīng)保守治療無效，超聲證實宮腔內(nèi)存在異?；芈暥星鍖m手術(shù)，清出物經(jīng)病理檢查證實為絨毛組織)、流產(chǎn)失敗(用藥后14d內(nèi)未見胚囊排出，經(jīng)B超證實胚胎繼續(xù)發(fā)育或停止發(fā)育，最終采用負壓吸宮術(shù)終止妊娠)。

1.5.3可接受性研究對象對方案的滿意度、再使用等的評價。

1.6 質(zhì)量控制

研究方案和調(diào)查問卷均由相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覅⑴c設(shè)計，并通過預(yù)試驗進行完善；對研究中心研究實施者統(tǒng)一培訓(xùn)；研究開展過程中定期對項目進展和研究質(zhì)量進行督導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)問題及時改正。

1.7 統(tǒng)計分析

使用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計分析，分析方法包括描述性分析、t檢驗和χ2檢驗等，秩和檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共有751人符合納入標準的女性進入研究，其中723人隨訪到了流產(chǎn)結(jié)果，兩方案組359人。中國方案組和WHO方案組研究對象在年齡、妊娠天數(shù)、已婚比例、體重、身高、有妊娠史占比等無差異(P>0.05)，見表1。

2.2 流產(chǎn)效果

WHO方案組完全流產(chǎn)率高于中國方案組，不完全流產(chǎn)率和流產(chǎn)失敗率低于中國方案組(t=5.699，P<0.05)。中國方案組和WHO方案組孕囊排出時間中位數(shù)均為2.3h，組間無差異(U=42037.5，P=0.673)。見表2。

表1 兩方案組對象一般情況比較

表表2 兩方案組流產(chǎn)效果比較

2.3 出血情況

中國方案組和WHO方案組出血量無差異，出血持續(xù)時間有差異(t=2.956，P=0.003)，月經(jīng)恢復(fù)時間無差異。見表3。

表3 兩方案組出血情況比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

服用米非司酮后第1天，中國方案組和WHO方案組研究對象出現(xiàn)的不良反應(yīng)均以惡心和疲倦虛弱為主，但組間無差異；服用米非司酮后第2天，不良反應(yīng)以惡心、腹痛和疲倦虛弱為主，仍無差異。服用米索前列醇后，出現(xiàn)的不良反應(yīng)以腹痛、惡心和腹部下墜等為主，但兩組仍無差異。見表4。

表4 兩方案組服藥后不良反應(yīng)情況

2.5 流產(chǎn)方案可接受度比較

WHO方案組研究對象對藥物流產(chǎn)方案的滿意率與中國方案組比較無差異。對不良反應(yīng)接受度高于中國方案組(χ2=3.869，P=0.049)。WHO方案組中，90.9%的對象表示會向其他女性推薦WHO方案，而中國方案組該比例較低(83.5%)(χ2=3.900，P=0.048)。見表5。

表5 兩流產(chǎn)方案可接受度比較[%(例)]

3 討論

大量研究表明米非司酮配伍米索前列醇是終止早期妊娠的有效的藥物流產(chǎn)方法，且在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。中國常規(guī)藥物流產(chǎn)方案與WHO推薦藥物流產(chǎn)方案的不同，主要體現(xiàn)在用藥劑量、用藥次數(shù)和給藥途徑上，本研究對兩種用藥方案的有效性、安全性、可接受性進行比較。

本研究結(jié)果顯示， WHO方案組完全流產(chǎn)率(87.7%)較中國方案組(81.3%)高，提示W(wǎng)HO推薦的藥物流產(chǎn)方案在流產(chǎn)有效性方面可能更優(yōu)；此結(jié)果可能與WHO方案米非司酮及米索前列醇劑量較大、且米索前列醇為頰黏膜或舌下含服有關(guān)。藥代動力學研究顯示，米索前列醇頰粘膜或舌下含服能夠在更短時間內(nèi)達到血藥濃度峰值，從而提高藥物流產(chǎn)有效性[13]。盡管如此，本研究中WHO方案組的完全流產(chǎn)率仍低于既往研究中使用相似用藥方案終止49d內(nèi)妊娠的完全流產(chǎn)率。Tang等[14]研究結(jié)果顯示，類似WHO的用藥方案終止49d內(nèi)妊娠的完全流產(chǎn)率可達100%；Hertzen等[15]使用相同劑量、相同間隔時間、米索前列醇陰道給藥的完全流產(chǎn)率也接近95%。與其他研究相比，本研究兩個方案組不完全流產(chǎn)率相對較高，可能與醫(yī)務(wù)人員或研究對象擔心流產(chǎn)失敗或異常出血等風險發(fā)生、未能按照要求觀察隨訪至2周而過早選擇清宮等干預(yù)手段有關(guān)，也可能與本研究將2周隨訪作為采取干預(yù)手段的時間點有關(guān)，從而造成較高的不完全流產(chǎn)率。

出血量多、出血時間長是影響藥物流產(chǎn)臨床應(yīng)用的重要原因。本研究也對兩種藥物流產(chǎn)方案的出血情況進行了比較，研究結(jié)果顯示W(wǎng)HO方案和中國方案藥物流產(chǎn)后平均出血時間均未超過14d，且WHO方案平均出血時間(11.8d)較中國方案短(13.9d)；而在出血量和月經(jīng)恢復(fù)時間方面，兩種方案結(jié)果相似。本研究實施過程中，未發(fā)現(xiàn)休克、嚴重心律失常等嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。WHO方案和中國方案不良反應(yīng)情況相似，均以胃腸道癥狀、全身癥狀或子宮收縮痛為主：服用米非司酮后第1天，兩組不良反應(yīng)以惡心、虛弱疲倦為主；服用米非司酮后第2天，以惡心、腹痛和虛弱疲倦為主；服用米索前列醇后，不良反應(yīng)則以腹痛、惡心和腹部下墜感為主；本研究不同階段主要不良反應(yīng)表現(xiàn)及發(fā)生率與其他研究相似[14-16]。以上結(jié)果提示，盡管增加藥物劑量、改變給藥途徑，WHO方案組并未降低藥物流產(chǎn)的安全性。

與中國方案組相比，WHO方案組研究對象顯示出對藥物流產(chǎn)方案更高的認可度，其滿意度、對不良反應(yīng)的接受程度、方便程度、再流產(chǎn)選擇率、向其他女性推薦率等方面均高于中國方案組?？赡苁窃谟行愿摺踩韵嗨频那闆r下，WHO方案減少了服藥次數(shù)(服藥2次，中國方案服藥5次)，方便研究對象使用，而得到更高的認可。

藥物流產(chǎn)安全性是相關(guān)研究者和應(yīng)用者較為關(guān)注的議題，盡管本研究實施過程中并未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)事件，但并不代表絕對安全。因此加強對育齡女性生殖健康教育，提高其避孕知識知曉率、采用更有效的避孕方法，從而減少非意愿妊娠，才是保障安全的根本。

(志謝：感謝英國瑪麗·斯特普國際給予本研究的資金和技術(shù)支持，感謝首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院、北京市海淀區(qū)婦幼保健院、北京市通州區(qū)婦幼保健院、齊齊哈爾市第二醫(yī)院/婦幼保健院在研究實施過程中的鼎力支持)