殷素華

廣東省普寧市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東普寧 515300

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)，多發(fā)生在妊娠8周以前，絕大部分發(fā)生在12周以內(nèi)，少數(shù)發(fā)生在12周以后。自然流產(chǎn)發(fā)生的危險(xiǎn)隨著妊娠丟失次數(shù)的增加而增加。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制還不十分明確，病因包括生殖道解剖異常、免疫因素、內(nèi)分泌失調(diào)、感染等。有研究顯示，自然殺傷細(xì)胞水平＞12%是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素。目前臨床上有報(bào)道采用免疫球蛋白靜脈滴注以降低自然殺傷細(xì)胞的水平，以達(dá)到保胎治療的目的。近年來(lái)有報(bào)道[1]用脂肪乳代替免疫球蛋白用于NK細(xì)胞升高導(dǎo)致的復(fù)發(fā)流產(chǎn)孕婦的保胎治療，并且具有較好的效果。本文分析脂肪乳在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者保胎治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年8月～2018年8月我院就診的RSA患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有2次或者2次以上自然流產(chǎn)史；（2）年齡≥20歲且＜35歲；（3）平素月經(jīng)周期正常；（4）無(wú)過(guò)敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）夫妻雙方有至少一方家族遺產(chǎn)病史、染色體異常；（2）女方生殖道異常；（3）甲狀腺激素、生殖內(nèi)分泌激素異常；（4）凝血功能異常；（5）男方因素導(dǎo)致的不孕不育；（6）抗精子抗體、抗核抗體、抗卵巢抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗心磷脂抗體、抗凝血酶原Ⅲ等自身免疫抗體陽(yáng)性；（7）女性生殖道感染。60例患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組30例與對(duì)照組30例。實(shí)驗(yàn)組平均年齡（25.8±3.3）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（2.5±0.6）次，BMI（20.3±1.5）kg/m2，F(xiàn)SH（6.7±1.4）U/L，LH（5.0±1.8）U/L；對(duì)照組平均年齡（26.1±3.5）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（2.7±0.5）次，BMI（20.1±1.3）kg/m2，F(xiàn)SH（6.5±1.3）U/L，LH（5.2±1.4）U/L。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者知情同意，并簽署同意書(shū)。

1.2 治療方法

患者停經(jīng)5周，B超檢查以及HCG檢測(cè)確診宮內(nèi)妊娠。對(duì)照組采用黃體酮針（浙江仙琚制藥股份有限公司，170409，規(guī)格：1mL:20mg）肌內(nèi)注射+葉酸（北京斯利安藥業(yè)有限公司，H10970079，規(guī)格：0.4mg×31片）、維生素E膠丸（青島雙鯨藥業(yè)有限公司，181103，規(guī)格：0.1g×30粒）口服治療；在此基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)組20%的中長(zhǎng)鏈脂肪乳（安徽豐原藥業(yè)股份有限公司，2119022201，規(guī)格：20%250mL：59.25g/瓶）250mL靜脈點(diǎn)滴治療，20滴/min，1次/周，至妊娠12周止。定期對(duì)胎兒進(jìn)行檢查。

1.3 評(píng)價(jià)方法

分別檢測(cè)治療前與妊娠第12周時(shí)NK細(xì)胞水平。采集肘靜脈血2～3mL，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)，計(jì)算NK細(xì)胞比例。隨訪至分娩，統(tǒng)計(jì)兩組妊娠成功率。統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)情況，包括惡心、嘔吐、頭痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NK細(xì)胞水平比較

治療后，實(shí)驗(yàn)組NK細(xì)胞水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，對(duì)照組NK細(xì)胞水平，與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后實(shí)驗(yàn)組NK水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療前后NK細(xì)胞水平比較

2.2 兩組妊娠結(jié)局比較

實(shí)驗(yàn)組妊娠成功率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.864，P ＜ 0.05）。見(jiàn)表 2。

表2 兩組妊娠結(jié)局比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

實(shí)驗(yàn)組惡心、頭痛、胸悶以及總不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)不良反應(yīng)患者均可耐受，無(wú)中途中止治療者。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（ recurrent spontaneous abortion，RSA）在育齡婦女中的發(fā)病率約為1%～5%，極大地影響了患者的家庭幸福和心理狀態(tài)。導(dǎo)致RSA的因素較多，既往認(rèn)為子宮病變、遺傳、內(nèi)分泌、自身免疫性疾病是主要因素；最新的研究顯示，細(xì)胞因子、某些蛋白、免疫失衡、凝血功能異?？赡芘cRSA也有相關(guān)性[2-3]。自然殺傷細(xì)胞的作用包括殺滅癌細(xì)胞，是人體重要的免疫防線，用來(lái)識(shí)別和殺死癌變細(xì)胞和被病毒、細(xì)菌和真菌感染了的細(xì)胞。NK細(xì)胞不僅僅對(duì)人體起到免疫監(jiān)視的作用，它在生殖和衰老過(guò)程中發(fā)揮的作用也越來(lái)越受到重視[4-5]。當(dāng)NK細(xì)胞接觸到正常的“自體”細(xì)胞時(shí)不會(huì)被活化，當(dāng)遇到異常的細(xì)胞時(shí)，會(huì)被激活，其活性的高低與病毒、腫瘤的易感性相關(guān)，相反，大量的NK細(xì)胞和（或）大量的Th1細(xì)胞因子與自身免疫異常、生育障礙、妊娠并發(fā)癥等有關(guān)[6-8]。大量的NK細(xì)胞會(huì)引起Th1細(xì)胞因子產(chǎn)生，因此NK細(xì)胞數(shù)量可作為評(píng)價(jià)Th1型免疫狀態(tài)的指標(biāo)，當(dāng)外周NK細(xì)胞濃度超過(guò)18%時(shí)，懷孕很可能失敗[9-10]。子宮內(nèi)膜中高濃度的Th1細(xì)胞因子與與胚胎發(fā)育遲緩和著床失敗有關(guān)，如果胎兒在成形之后遭到NK細(xì)胞的攻擊，NK細(xì)胞會(huì)將之后出現(xiàn)的任何胚胎細(xì)胞視為腫瘤組織[11]。在外周血NK細(xì)胞/細(xì)胞因子高濃度的孕婦在胚胎著床失敗或流產(chǎn)的時(shí)候會(huì)出現(xiàn)流感樣癥狀，表現(xiàn)為肢體疼痛，抽筋，發(fā)熱，虛弱等。一定水平的NK細(xì)胞是我們身體健康和懷孕過(guò)程中所必須的，重要的是保持平衡。在無(wú)自身免疫疾病的孕婦中，CD56陽(yáng)性NK細(xì)胞在孕后的水平比孕前低，而反復(fù)流產(chǎn)和反復(fù)試管嬰兒失敗的女性體內(nèi)NK細(xì)胞水平明顯升高。正常孕婦在著床期前后，外周血NK細(xì)胞的數(shù)量和活性都會(huì)有所降低。生育障礙的女性中，血液中的具有細(xì)胞毒性的CD56+/CD16+NK細(xì)胞常常會(huì)攻擊妊娠組織，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。

目前，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)無(wú)特效治療，國(guó)內(nèi)有關(guān)于脂肪乳治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)報(bào)道，但報(bào)道不多。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示脂肪乳可顯著使TNF-α水平降低，通過(guò)降低內(nèi)毒素水平進(jìn)而減少流產(chǎn)率。但脂肪乳對(duì)人類(lèi)T細(xì)胞活化、前炎癥因子釋放的影響還不清楚。脂肪乳可導(dǎo)致NK細(xì)胞毒性下降，與丙種球蛋白的效果相當(dāng)，而價(jià)格更低[12-14]。但是，脂肪乳會(huì)導(dǎo)致TNF-α釋放增加，誘發(fā)亞臨床感染[15]。在本次研究中，實(shí)驗(yàn)組成功率顯著高于對(duì)照組，治療后妊娠12周，實(shí)驗(yàn)組NK細(xì)胞顯著下降，低于18%。治療后部分患者出現(xiàn)頭暈、惡心、胸悶等不良反應(yīng)，但均在能耐受范圍內(nèi)，未中止治療。

綜上所述，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)采用脂肪乳保胎治療能顯著提高妊娠成功率，降低NK細(xì)胞水平，患者會(huì)出現(xiàn)一定比例的頭痛、惡心、胸悶等不良反應(yīng)，但均可耐受。