徐亞妹 錢菊英

1 病例資料患者男，37歲。因“胸悶乏力、雙下肢浮腫1個月”入院?；颊呷朐呵?個月開始出現(xiàn)活動后胸悶、乏力，繼而出現(xiàn)雙下肢浮腫，癥狀進行性加重，爬3樓氣促明顯，夜間尚能平臥。半個月前開始出現(xiàn)腹脹納差，浮腫加重。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診發(fā)現(xiàn)輕度肝功能異常，B型利鈉肽(BNP)水平升高，心臟擴大伴收縮功能減退。超聲提示：肝淤血、少量胸腔積液、腹腔積液。經(jīng)治療1周效果不佳，轉(zhuǎn)入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院?；颊呷朐呵?年發(fā)現(xiàn)糖尿病，外院診斷為1型糖尿病，行胰島素治療，血糖控制不佳。否認(rèn)煙酒嗜好。已婚已育，有1女，父母子女體健，否認(rèn)家族性疾病史。入院體格檢查：體溫 36.2℃，脈搏 88 次/min，呼吸 20次/min，血壓 107/64 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，精神佳，營養(yǎng)發(fā)育可，自主體位，對答流暢。休息狀態(tài)無明顯氣促。面部皮膚粗糙晦暗，四肢暴露部位膚色偏暗，無肝掌、蜘蛛痣。頭顱無異常，視力、聽力正常。頸軟，頸靜脈顯露。兩肺呼吸音清。心前區(qū)無隆起，心界臨界大小，心率88 次/min，律齊，未聞及明顯雜音。腹部平軟，肝肋下4指，劍下2指，脾肋下1指，肝區(qū)無明顯壓痛，腸鳴音無亢進，移動性濁音陰性。雙下肢水腫至膝下。外周動脈搏動佳。四肢肌力Ⅴ級。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。入院后查血常規(guī)：血小板計數(shù)72×109/L(下降)，白細(xì)胞計數(shù)2.62×109/L(下降), 中性粒細(xì)胞比例 0.397(下降)，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例 0.021(上升)。尿、糞常規(guī)未見異常。肝腎功能：總膽紅素15.5 μmol/L，結(jié)合膽紅素 8.2 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)110 U/L (上升)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST) 119 U/L(上升), 尿素氮(BUN)67 μmol/L(上升)，血肌酐(sCr)453 μmol/L(上升)。血電解質(zhì)：Na+135 mmol/L，K+4.6 mmol/L，Cl-93 mmol/L，血脂正常范圍。糖代謝：空腹血糖 14.3 mmol/L(上升)，糖化白蛋白 27.8%(上升)，糖化血紅蛋白7.5%(上升)，酮體陰性。凝血功能：凝血酶原時間 15.4 s(上升)，活化部分凝血活酶時間(APTT) 30.4 s，INR 1.42(上升)，纖維蛋白原 1.98 g/L(下降)，D-二聚體正常范圍。心肌損傷標(biāo)志物：心肌肌鈣蛋白T (cTnT) 0.032 μg/L(上升)，N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP) 2 085 ng/L(上升),肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)正常。血氣分析示：pH值為7.39，動脈血氧分壓(paO2) 92 mmHg，動脈血二氧化碳分壓(paCO2) 42 mmHg，堿剩余(BE) -1.0 mmol/L，動脈血氧飽和度(SaO2)98%。甲狀腺激素：游離三碘甲腺原氨酸(FT3) 4.0 pmol/L，游離甲狀腺素(FT4) 14.4 pmol/L，超敏促甲狀腺激素(s-TSH) 13.89 μIU/mL(上升)。風(fēng)濕免疫：抗核抗體(ANA)、抗鹽水可提取性抗原多肽抗體譜(ENA)、抗雙鏈DNA抗體(dsDNA)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)均正常。紅細(xì)胞沉降率正常范圍，超敏CRP(hs-CRP) 6.4 mg/L(上升)。腫瘤標(biāo)志物： CA12553.25 U/mL(上升)，CA19-962.72 U/mL(上升)。免疫固定電泳陰性，免疫球蛋白正常。其他輔助檢查：心電圖竇性心律，肢體導(dǎo)聯(lián)電壓偏低，V1至V4導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良(圖1)。

圖1 入院心電圖

超聲心動圖示：左心房(LA)內(nèi)徑 43 mm，左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd) 57 mm，左心室收縮末期內(nèi)徑(LVEDs)42 mm，室間隔(IVS)厚度7 mm，左心室后壁(LVPW)厚度 7 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)32%，肺動脈收縮壓(PAP)28 mmHg，右心房內(nèi)徑(RA)56 mm，右心室內(nèi)徑(RVEDd)51 mm，三尖瓣環(huán)收縮期位移(TAPSE) 10 mm。全心擴大伴左、右心室收縮活動減弱，以右心室為著，重度三尖瓣返流(圖2)。胸部X線示兩肺滲出，兩側(cè)胸腔積液，心影增大(圖3)。腹部CT示肝內(nèi)小鈣化灶，肝脾腫大，胰腺較細(xì)小，雙側(cè)少量胸腔積液。

A 四腔心切面可見左右心房心室擴大，右心房右心室擴大明顯 B E/A值下降，提示舒張功能異常 圖2 超聲心動圖

圖3 入院胸X線部正位片

入院后心電遙測提示2次發(fā)作陣發(fā)性心房顫動(簡稱房顫)(圖4)，持續(xù)0.5～2 h自行轉(zhuǎn)律。住院期間患者因腹脹納差、進食不佳，自行停用胰島素治療。2 d后出現(xiàn)納差、乏力明顯加重，測隨機血糖 37.5 mmol/L(上升)，血酮體1.96 mmol/L(上升)，血乳酸 1.5 mmol/L。在吸氧(3 L/min)條件下行血氣分析示pH值為7.28(下降)，paO2149 mmHg，paCO246 mmHg，BE-5.1 mmol/L(下降)，SaO299%。給予降糖、補液等對癥處理后血糖水平下降、酮體轉(zhuǎn)陰性，癥狀改善?；颊呷朐簳r腎功能嚴(yán)重異常，但1個月前外院檢查腎功能正常，考慮為急性腎功能不全，可能與心力衰竭加重、利尿劑的使用相關(guān)，住院期間給予改善灌注、抗氧化等治療后sCr逐漸下降至正常水平。

2 首次MDT會診

心內(nèi)科：年輕男性，起病前無明顯誘因，癥狀表現(xiàn)為心力衰竭，以左心衰竭起病，且LVEF明顯降低，很快出現(xiàn)右心衰竭癥狀，且右心衰竭癥狀短時間內(nèi)進行性加重，出現(xiàn)多漿膜腔積液、肝脾腫大。除了原發(fā)性的心肌病外，因病情發(fā)展較迅速，還需要考慮是否存在急性或繼發(fā)性病因，如心肌炎、肺栓塞、系統(tǒng)性疾病累及心臟等。從患者病史和體格檢查還發(fā)現(xiàn)以下問題：①膚色異常；②糖尿??；③合并性功能異常。心力衰竭與糖尿病、膚色改變之間是否存在相互聯(lián)系尚待明確。進一步完善心臟MRI檢查，協(xié)助診斷心肌病病因。

心臟超聲室：超聲心動圖提示左、右心室收縮功能均減弱，擴張型心肌病出現(xiàn)右心室擴張多繼發(fā)于嚴(yán)重左心室功能異常，但此患者相對左心擴張而言右心擴張情況更明顯，與臨床右心衰竭癥狀為主相符合，同時超聲心動圖發(fā)現(xiàn)患者舒張功能受限明顯，應(yīng)高度警惕浸潤型心肌病可能。

內(nèi)分泌科：患者既往診斷為1型糖尿病，但是未見自身抗體和胰島細(xì)胞功能評估的結(jié)果。同時患者病史補充提示有性功能異常，建議完善性激素水平檢測，另外建議進一步查垂體黃體生成激素(LH)、卵泡生成激素(FSH)，明確定位診斷。

3 首次MDT后完善各項檢查

發(fā)現(xiàn)激素水平異常：睪酮 <0.087 nmol/L(下降)，硫酸脫氫表雄酮 0.4 μmol/L(下降)，生長激素正常范圍，甲狀旁腺素正常范圍，胰島相關(guān)抗體陰性。鐵代謝異常：血清鐵 26.9 μmol/L，鐵蛋白>2 000 μg/L(上升)，總鐵結(jié)合力 30 μmol/L(下降)，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 90%(上升)，轉(zhuǎn)鐵蛋白 1.22 g/L(下降)。肌電圖示：糖尿病周圍神經(jīng)損害改變。心臟MRI示：①左心室稍增大，壁厚度尚可，中部舒張末內(nèi)徑約55 mm，左心室整體收縮舒張活動度減弱。②結(jié)構(gòu)相T2加權(quán)像(WI)信號較低。③增強后左心室間壁心肌中層少許延遲強化灶(圖5、6)。

A T2WI可見心臟信號低下 B 延遲強化可見室間隔心肌中層延遲強化圖5 心臟MRI

圖6 本例患者(A)與擴張型心肌病患者(B)心臟MRI對照

與擴張型心肌病的心臟MRI左心室明顯擴大、室壁變薄(圖B)相比，本例患者左心室輕度擴大，但右心房、右心室擴張明顯，同時左、右心室肌信號明顯減低。

腹部MRI示肝臟增大，實質(zhì)信號不均，T1WI、T2WI信號明顯減低，動態(tài)增強后未見異常強化灶。脾臟體積增大，信號減低。胰腺和雙側(cè)腎臟無殊。后腹膜未見淋巴結(jié)(圖7)。骨髓穿刺示骨髓增生活躍，髓象中粒系增生活躍伴輕度成熟受限；紅系增生活躍且有輕度核小漿少；巨核系增生可。 鐵染色：細(xì)胞外鐵(++)，細(xì)胞內(nèi)鐵85%(+)。肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查示肝細(xì)胞顯著色素沉積，匯管區(qū)纖維組織增生，少量炎性細(xì)胞浸潤。鐵染色(+)，銅染色(-)(圖8)。

追問家族病史，患者父母體健，無肝腎功能異常、 糖尿病、 膚色異常等，未能完善生化等檢查?；颊吲畠簾o癥狀，膚色無改變。生化檢查：血清鐵 30 μmol/L(上升)，鐵蛋白133.5 μg/L(正常)，總鐵結(jié)合力 63 μmol/L(正常)，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 48%(上升)，轉(zhuǎn)鐵蛋白 3.07 g/L(正常)。肝腎功能、血糖、性激素水平均正常。腹部MRI肝脾未見明顯信號低下。

圖7 本例患者(A)與正常人(B)肝臟MRI比較，可見本患者肝脾顯著低信號

A H-E染色×200 B 普魯士藍(lán)染色，顆粒狀藍(lán)色即為鐵沉積×200圖8 肝組織病理學(xué)檢查

4 再次MDT會診

心內(nèi)科：臨床表現(xiàn)為心臟擴大、心力衰竭的患者常常被簡單診斷為擴張型心肌病，但擴張型心肌病是一個排他性診斷，務(wù)必需要排除繼發(fā)性疾病可能。此患者臨床上引起關(guān)注的點較多：合并有糖尿病、膚色異常，超聲心動圖表現(xiàn)為收縮功能異常的同時合并有明顯的舒張功能異常，右心衰竭癥狀明顯，故高度警惕系統(tǒng)性疾病累及心臟可能。目前，本院心力衰竭患者常規(guī)檢測鐵代謝指標(biāo)，此患者鐵代謝發(fā)現(xiàn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度明顯升高，結(jié)合患者膚色、糖尿病，不難考慮到患者血色病可能，但當(dāng)時MRI初次結(jié)果僅提示心臟擴大、收縮活動減弱、存在延遲強化，并未提示T2WI心肌低信號情況。當(dāng)重新解讀并與磁共振室溝通，確實發(fā)現(xiàn)低信號情況，同期掃描到肝臟低信號尤為明顯。可見，MRI對于血色病診斷的巨大價值尚依賴于臨床醫(yī)師和技術(shù)員的經(jīng)驗水平，臨床醫(yī)師結(jié)合病史解讀影像資料也是提高臨床能力的重要基礎(chǔ)。

放射科：該例患者的MRI很有意義。MRI在心臟方面的優(yōu)越性是可以各個方位成像，疾病結(jié)構(gòu)更清楚，對于病變心肌的檢出率比較高，當(dāng)然對于一些特殊類型的心肌病具有重要的診斷價值，血色病心肌病即其中之一?；乜从跋褓Y料，該患者心臟的收縮和舒張功能均有降低，LVEF低于正常值，有特征性心肌T2信號明顯降低。肝臟的T1和T2信號普遍減低，考慮鐵沉積，血色病可能性大。血色病畢竟屬于罕見病，沒有經(jīng)驗的醫(yī)師容易漏診，但是一經(jīng)過目，終生難忘。也很感謝臨床醫(yī)師提供的臨床資料和提醒，臨床與輔助科室的溝通對于雙方更好地認(rèn)識疾病具有重要意義。

血液科：鐵代謝中，鐵蛋白是反映鐵儲存的可靠指標(biāo)，在血色病中，鐵蛋白水平都會顯著升高，然而，鐵蛋白本身是個炎性指標(biāo)，在某些疾病(比如風(fēng)濕病急性期、嗜血細(xì)胞綜合征、惡性腫瘤等)中其水平也會顯著升高。因此，在鐵代謝指標(biāo)中，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高更有意義。骨髓鐵染色能更準(zhǔn)確地反映患者的鐵儲存狀態(tài)，此患者細(xì)胞內(nèi)鐵、外鐵都顯著升高，符合血色病的鐵儲存升高。鐵過度沉積綜合征按照病因可分為遺傳性血色病(HH，即狹義的血色病，HFE或非HFE基因缺陷)、繼發(fā)性鐵過度沉積(最常見的病因為無效紅細(xì)胞造血、胃腸外鐵超負(fù)荷和慢性肝病等)，以及混合型。繼發(fā)性的血色病大多由于輸血過多或長期血紅蛋白破壞產(chǎn)生，有些患者長期鐵攝入過多，也會造成血色病，但此患者目前均無這些繼發(fā)性因素。遺傳性血色病是常染色體隱性遺傳性疾病，在該病中HFE基因的突變造成了腸道鐵吸收增加，絕大多數(shù)HH患者的HFE蛋白有C282Y的純合子突變。血色病主要采用放血或鐵螯合劑治療，但目前鐵螯合劑費用昂貴且相對不易獲得，原始的放血療法也頗具臨床治療價值。

病理科：此例患者病理形態(tài)較為典型。肝穿刺組織獲得的肝細(xì)胞內(nèi)可以見到明顯的色素顆粒沉積，匯管區(qū)纖維組織有增生，可以看到少量炎性細(xì)胞浸潤?？吹竭@種形態(tài)，應(yīng)當(dāng)考慮到血色病的可能性。此時可以借助特殊染色，通過普魯士藍(lán)染色證實肝細(xì)胞內(nèi)鐵顆粒的存在。該患者肝組織普魯士藍(lán)染色，可以看到藍(lán)色的鐵顆粒的存在。病理學(xué)表現(xiàn)符合血色病。血色病可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性，病理形態(tài)上是有所區(qū)別的：原發(fā)性通常鐵沉積在肝細(xì)胞內(nèi)(正如這個患者)，繼發(fā)性鐵通常分布在肝竇組織細(xì)胞內(nèi)，所以病理形態(tài)上支持原發(fā)性血色病的。

5 診斷與治療

患者最終診斷為原發(fā)性血色病(累及肝臟、心臟、胰腺、性腺、皮膚)，陣發(fā)性房顫，慢性全心功能不全(NYHA Ⅲ級)，糖尿病(繼發(fā)性)，急性腎功能損傷。首先，針對原發(fā)病控制飲食中鐵攝入量?；颊咭蚪?jīng)濟原因無法承擔(dān)靜脈鐵螯合劑治療，遂采用放血療法，初期每周1～2次，每次放血200～400 mL。病程中出現(xiàn)2次輕度貧血(血紅蛋白<100 g/L)，暫停放血治療，恢復(fù)后再次啟動，逐漸減少放血量至每2～3月放血1次，每次200～400 mL。同時，針對心肌病和陣發(fā)性房顫予華法林抗凝治療，ACEI、β-受體阻滯劑不斷優(yōu)化劑量，最小劑量利尿劑維持干體重，并予胰島素控制血糖、保肝治療等。

6 后續(xù)隨訪

出院后2個月復(fù)查血紅蛋白124 g/L，血清鐵22.9 μmol/L，鐵蛋白>2 000 μg/L(升高)，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度82%(升高)。ALT 48 U/L，AST 35 U/L，sCr 92 μmol/L。出院后6個月查超聲心動圖提示左、右心房心室內(nèi)徑恢復(fù)正常，靜息狀態(tài)收縮功能未見異常，LVEF 57%(圖9)，與入院時(圖2A)比較，各心房、心室明顯縮小，尤以右心房、右心室明顯，收縮功能改善。出院后1年查血紅蛋白134 g/L，血清鐵 18.6 μmol/L，鐵蛋白1 656 μg/L(上升)，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 75%(上升)。

圖9 患者出院6個月隨訪超聲心動圖

7 討 論

鐵在生物代謝氧化還原反應(yīng)中是必不可少的，但當(dāng)過量時，鐵可因其生化特性而損害各種細(xì)胞結(jié)構(gòu)，稱為血色病。肝臟、皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)和心臟是最常累及的器官，臨床往往表現(xiàn)為肝損害、肝硬化甚至肝癌，皮膚特征性的金屬顏色或石板灰色，糖尿病、性功能障礙，心力衰竭等。對于合并多器官病變的心肌病患者需要高度警惕。臨床上對于擴張型心肌病、限制型心肌病，以及懷疑浸潤型心肌病患者建議常規(guī)行鐵代謝檢查，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度>45%和血清鐵水平升高者需要高度警惕并完善進一步MRI、肝活組織檢查，必要時基因檢測。

血色病根據(jù)病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性血色病。原發(fā)性血色病是基于遺傳相關(guān)，由于編碼鐵調(diào)節(jié)相關(guān)基因突變導(dǎo)致負(fù)反饋調(diào)節(jié)鐵吸收的鐵調(diào)素表達下降而鐵吸收過量。原發(fā)性血色病具有明顯的地域分布差異，在歐洲白人中最常見。繼發(fā)性血色病主要發(fā)生在遺傳性貧血患者，包括α-地中海貧血，β-地中海貧血和鐮狀細(xì)胞性貧血等，由于反復(fù)輸血和在無效紅細(xì)胞生成的情況下胃腸道鐵吸收增加導(dǎo)致過量鐵暴露和繼發(fā)性鐵超負(fù)荷。

心臟受累是血色病長期預(yù)后的主要相關(guān)因素[1]。早期主要表現(xiàn)為舒張功能障礙，隨著病情進展，射血分?jǐn)?shù)進行性下降最終進展為終末期射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)，病程中可合并瓣膜功能異常、快速型心律失常或房室傳導(dǎo)阻滯等。由于在疾病的早期呈隱匿狀態(tài)，常被忽略[2]。鐵沉積導(dǎo)致的心肌病變往往是可逆的，即使在疾病的發(fā)展階段，故早期發(fā)現(xiàn)并治療是改變患者預(yù)后的關(guān)鍵[3]。

鐵沉積的部位和嚴(yán)重程度與血中鐵含量不呈線性相關(guān)，存在明顯個體差異，心臟磁共振是鐵超載心臟累及早期篩查的主要方法，也是評估鐵沉積、纖維化程度和隨訪治療效果的優(yōu)選方法。MRI用于診斷血色病的主要技術(shù)為T2和T2 WI技術(shù)[4-6]，但T2或T2WI不是定量技術(shù)，并不反映真實的器官損傷，延遲強化技術(shù)能用于評估心肌纖維化等不可逆改變。

血色病累及心肌的管理包括早期發(fā)現(xiàn)心肌鐵超負(fù)荷和去鐵治療，以及指南指導(dǎo)下的心力衰竭的治療[7]。在可行的情況下，靜脈放血療法仍然是治療金標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)合并嚴(yán)重貧血時鐵螯合療法應(yīng)該優(yōu)選。

此患者在經(jīng)過積極放血治療原發(fā)病,聯(lián)合藥物治療心力衰竭后心臟結(jié)構(gòu)和功能明顯改善，考慮心臟受累尚處于早期階段。急性肝腎功能異?？紤]與心力衰竭、藥物相關(guān)，在改善心功能治療后也得到穩(wěn)定，但糖尿病未能恢復(fù)，長期依賴胰島素治療。目前認(rèn)為，去鐵治療對于已經(jīng)發(fā)生的顯著胰腺功能異常很難逆轉(zhuǎn)，尤其是病程較長者，大部分患者需要長期胰島素治療。對于肝臟累及者其預(yù)后同樣與病程明顯相關(guān)，一旦出現(xiàn)肝臟嚴(yán)重纖維化甚至癌變，去鐵治療也只能延緩病情。因此，早期診斷和治療是該病救治的關(guān)鍵[8]。