沈成興

急性肺栓塞(APE)是常見(jiàn)的致死性心血管疾病。早在2000年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)就發(fā)布了第1版APE臨床指南，并于2008年和2014年進(jìn)行了2次更新。2019年，ESC在前3版的基礎(chǔ)上，結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)發(fā)布了新的臨床指南(簡(jiǎn)稱新指南)[1]。新指南對(duì)APE的診斷、危險(xiǎn)分層、急性期治療、綜合風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性診斷和管理等方面再次予以更新。本文就新指南的要點(diǎn)做一簡(jiǎn)要解讀。

1 流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素

靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是僅次于心肌梗死和卒中的全球第三大心腦血管急癥。其中，PE的年發(fā)病率高達(dá)39～115/10萬(wàn)，80歲以上老人的發(fā)病率是50歲以下人群的8倍。此外，平行、縱向研究數(shù)據(jù)均表明PE的發(fā)病率正逐年上升。由此可見(jiàn)，未來(lái)PE仍將是威脅人類健康的重要疾病之一。

多種危險(xiǎn)因素與VTE的發(fā)病相關(guān)，其中嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)、下肢骨折、關(guān)節(jié)置換、腫瘤，以及脊髓損傷是主要危險(xiǎn)因素。其他可逆的危險(xiǎn)因素包括育齡女性服用含雌激素的避孕藥、感染、長(zhǎng)時(shí)間臥床(>3 d)、久坐、靜脈曲張、肥胖等。

2 病理生理改變和預(yù)后

新指南延續(xù)既往指南，從循環(huán)和呼吸兩大系統(tǒng)的功能障礙闡述PE的病理生理改變。

2.1 循環(huán)系統(tǒng)障礙 肺血管阻塞和缺氧引發(fā)的肺血管收縮可導(dǎo)致肺血管阻力增加，PE早期肺動(dòng)脈壓代償性升高以維持心輸出量和血壓，但后期隨著神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)度激活，可引發(fā)右心室心肌受損甚至出現(xiàn)右心室梗死，最終導(dǎo)致心輸出量明顯降低，從而引起休克、死亡。

2.2 呼吸系統(tǒng)障礙 氣體交換障礙繼發(fā)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和右心室心排量的降低，引起混合靜脈血氧飽和度下降、肺通氣-灌注不匹配等，導(dǎo)致機(jī)體缺氧、呼吸困難，同時(shí)誘發(fā)心肌缺氧而加劇心肌損傷，因此呼吸系統(tǒng)與循環(huán)系統(tǒng)互為因果，最終引起心肺功能障礙。

3 診 斷

隨著人們健康意識(shí)的提高和檢查手段日趨先進(jìn)，PE的診斷率越來(lái)越高。具體診斷策略需從以下幾個(gè)方面綜合評(píng)估。

3.1 臨床表現(xiàn) APE患者的臨床癥狀和體征通常不典型，部分患者可無(wú)明顯癥狀，故容易漏診。 PE的常見(jiàn)癥狀主要為呼吸困難、胸痛、暈厥或接近暈厥，以及咯血等。盡管臨床上血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定(低血壓、休克)和暈厥較少見(jiàn)，但一旦出現(xiàn)則往往提示危險(xiǎn)分層為高危。如患者出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)，需立刻行進(jìn)一步檢查以明確診斷。

3.2 臨床可能性評(píng)估 結(jié)合臨床表現(xiàn)和VTE的危險(xiǎn)因素可將患者劃分為疑似PE患者和非PE患者，一般情況下可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)或臨床預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行疾病可能性評(píng)估。然而，目前基于胸部X-線攝片和心電圖檢查等的臨床經(jīng)驗(yàn)判斷并沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故新指南推薦使用簡(jiǎn)化的Wells評(píng)分和修正Geneva評(píng)分進(jìn)行疾病可能性評(píng)估，從而提高臨床適用性并提高PE的確診率。

3.3 實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢測(cè) 臨床可能性評(píng)估的結(jié)果結(jié)合D-二聚體、影像學(xué)檢查可確診PE。其中與PE相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查主要有以下幾種。

3.3.1 D-二聚體 新指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)D-二聚體在PE診斷中的地位。PE患者血漿D-二聚體水平可明顯升高，但在腫瘤患者、嚴(yán)重感染患者或妊娠人群血液中D-二聚體水平也會(huì)升高，故其陰性預(yù)測(cè)價(jià)值高。相對(duì)于之前的指南，新指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)依據(jù)年齡或者臨床可能性評(píng)估的結(jié)果劃分D-二聚體的臨界值。≥50歲者D-二聚體的臨界值為年齡×10 μg/L，<50歲者按正常值劃定臨界值。而對(duì)于高度臨床可能性的患者，不推薦進(jìn)行D-二聚體檢測(cè)，因?yàn)榧幢氵M(jìn)行D-二聚體的檢測(cè)，單次正常的結(jié)果并不能完全排除PE。

3.3.2 肺動(dòng)脈CT血管造影(CTPA) CTPA仍是診斷PE的重要檢查方法。新指南延續(xù)2014年版指南(簡(jiǎn)稱14版指南)，即對(duì)于低、中度PE可能性的患者，若CTPA檢查為陰性結(jié)果，可排除PE；而中度或高度PE可能性的患者，若CTPA為陽(yáng)性，則可確診PE。

3.3.3 肺灌注顯像 延續(xù)14年版指南，新指南仍將肺灌注顯像作為確診PE的一項(xiàng)重要檢查手段。如該檢查結(jié)果正?？膳懦齈E，如結(jié)果為陽(yáng)性，則大概率提示該患者為PE。該檢查具有安全性高和造影劑用量少等優(yōu)點(diǎn)，故相對(duì)于CTPA，更適用于年青人(尤其女性)、妊娠期女性、造影劑過(guò)敏，以及腎功能衰竭的患者。

3.3.4 肺動(dòng)脈造影 肺動(dòng)脈造影仍是PE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，隨著檢查效果相仿的CTPA的普及，行肺動(dòng)脈造影檢查越來(lái)越少。該檢查可顯示血栓存在的直接證據(jù)，不管是充盈缺損還是肺動(dòng)脈分支的截?cái)嗾飨?，在亞?jié)段動(dòng)脈中甚至可以看到直徑1～2 mm的血栓，因此目前主要用于APE介入治療的定位診斷。

3.3.5 超聲心動(dòng)圖 APE可能會(huì)導(dǎo)致右心室后負(fù)荷急劇增加和右心室功能衰竭，超聲心動(dòng)圖檢查可用于評(píng)估PE導(dǎo)致的這種病理生理變化，但該檢查只能作為危險(xiǎn)分層的依據(jù)，而不能作為確診或排除依據(jù)，也就是說(shuō)，僅有超聲心動(dòng)圖結(jié)果陽(yáng)性不能確診PE；即使超聲結(jié)果正常，也不能排除PE。

3.3.6 其他檢查 以磁共振血管造影的臨床研究結(jié)果為依據(jù)，新指南不再推薦該項(xiàng)檢查用于診斷PE。下肢深靜脈超聲陽(yáng)性結(jié)果可作為進(jìn)一步行PE相關(guān)檢查的依據(jù)。

3.4 診斷策略 新指南明確了如何從癥狀、D-二聚體檢測(cè)、CT和超聲心動(dòng)圖檢查等多個(gè)方面入手，逐步診斷APE。依據(jù)血流動(dòng)力學(xué)是否穩(wěn)定執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)化的診斷流程。

3.4.1 血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的疑似PE診斷流程 對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定且評(píng)估為PE高度臨床可能性的患者應(yīng)迅速與心臟填塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、主動(dòng)脈夾層、急性瓣膜功能障礙，以及低血容量等進(jìn)行鑒別。此時(shí)最有價(jià)值的檢查是床旁超聲心動(dòng)圖檢查。如果患者同時(shí)伴有右心室功能障礙，可直接給予再灌注治療，無(wú)需行進(jìn)一步檢查。否則需進(jìn)行下一步檢查，包括CTPA等，以明確診斷。見(jiàn)圖1。

圖1 血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的疑似PE診斷流程

3.4.2 血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的疑似PE診斷流程 就診于急診，且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的低、中度臨床可能性的疑似PE患者首選D-二聚體檢測(cè)，可排除急診約30%的疑似PE患者。如果D-二聚體陽(yáng)性，需進(jìn)一步行CTPA檢查明確診斷。對(duì)于高度臨床可能性的患者因D-二聚體檢測(cè)可能出現(xiàn)假陰性，應(yīng)首選CTPA檢查。此外，住院患者亦不推薦首選D-二聚體檢測(cè)，應(yīng)首選CTPA檢查以明確診斷。臨床還需根據(jù)實(shí)際情況決定是否行進(jìn)一步檢查，包括下肢深靜脈加壓超聲檢查、肺灌注顯像等。見(jiàn)圖2。

圖2 血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的疑似PE診斷流程

4 PE嚴(yán)重程度和早期死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

4.1 預(yù)后評(píng)估指數(shù) 除了與PE嚴(yán)重程度和PE早期死亡直接相關(guān)的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果外，還需要結(jié)合可影響病情加重的危險(xiǎn)因素和合并癥來(lái)評(píng)估患者的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)和早期預(yù)后。其中PE嚴(yán)重程度指數(shù)(PESI)是迄今為止最廣泛應(yīng)用于評(píng)估PE預(yù)后的方法，其包含可能影響PE病情加重的因素和常見(jiàn)合并癥。 PESI的主要優(yōu)勢(shì)為能夠可靠地區(qū)分出30 d內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)較低的PE患者(PESI Ⅰ和Ⅱ級(jí))。原始PESI版本較為復(fù)雜(包括11個(gè)權(quán)重不同的變量)，現(xiàn)已有其簡(jiǎn)化版本(sPESI)。具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

4.2 預(yù)后評(píng)估策略 APE早期(住院期間或發(fā)病30 d內(nèi))預(yù)后評(píng)估應(yīng)包括影響 PE病情加重的危險(xiǎn)因素、臨床狀態(tài)和合并癥等方面。新指南的預(yù)后評(píng)估與14版指南一致， 對(duì)于預(yù)后評(píng)估的策略，新指南強(qiáng)調(diào)，血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的PE患者，需行進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括臨床癥狀、右心室大小和(或)功能評(píng)估，以及實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)。這些信息將有助于確定高風(fēng)險(xiǎn)患者有無(wú)必要行再灌注治療或監(jiān)測(cè)，或?yàn)榈惋L(fēng)險(xiǎn)患者選擇早期出院和持續(xù)抗凝治療提供依據(jù)。具體預(yù)后評(píng)估策略見(jiàn)表2。

5 APE的治療策略

對(duì)于APE的治療方法，新指南的建議與14年版指南相似，包括血流動(dòng)力學(xué)和呼吸支持、抗凝治療、再灌注治療、外科血栓切除、經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療，以及腔靜脈濾器等治療策略。新指南更突出新型口服抗凝藥(阿哌沙班、達(dá)比加群、依度沙班或利伐沙班)在PE抗凝治療中的地位，在排除禁忌證后可將其作為首選。此外，新指南建議根據(jù)每所醫(yī)院的資源和專科實(shí)力，建立多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)，以便于管理高風(fēng)險(xiǎn)和中等風(fēng)險(xiǎn)PE病例。具體的APE治療策略見(jiàn)圖3。

表1 PESI和sPESI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1 mmHg=0.133 kPa;SaO2為動(dòng)脈血氧飽和度；①基于總分，病死率指30 d病死率;②合并慢性心力衰竭和慢性肺部疾病中1項(xiàng)或2項(xiàng)均計(jì)1分；“-”為無(wú)此項(xiàng)評(píng)分

6 伴腫瘤和(或)妊娠的PE患者管理建議

6.1 腫瘤 新指南依據(jù)最近的研究結(jié)果指出，腫瘤患者VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大，容易并發(fā)PE。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的結(jié)果顯示，相對(duì)于華法林，低分子肝素能夠明顯減少VTE的復(fù)發(fā)。因此，低分子肝素可作為腫瘤患者抗凝的標(biāo)準(zhǔn)療法。但是考慮到費(fèi)用，以及低分子肝素治療的腫瘤患者VET發(fā)生率(79%)仍較高， 目前RCT結(jié)果表明除了胃腸道腫瘤外，其他腫瘤患者使用新型口服抗凝藥與低分子肝素的療效和出血風(fēng)險(xiǎn)類似，臨床醫(yī)師可結(jié)合患者的實(shí)際情況和個(gè)人意愿制訂給藥方案。新指南還推薦延長(zhǎng)腫瘤患者的抗凝療程。即便腫瘤患者治療后能明顯減少血栓復(fù)發(fā)和PE的發(fā)生，但腫瘤治愈的標(biāo)準(zhǔn)仍不明確，因此，建議所有腫瘤患者在排除禁忌證后終身抗凝治療。

6.2 妊娠 APE仍是發(fā)達(dá)國(guó)家孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非孕產(chǎn)婦，產(chǎn)后是發(fā)病高峰。其他危險(xiǎn)因素如體外受精、有VTE病史、肥胖、死產(chǎn)、先兆子癇、產(chǎn)后出血，以及剖腹產(chǎn)等均可增加孕產(chǎn)婦發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)。因此，孕產(chǎn)婦患者漏診PE可導(dǎo)致死亡，而誤診也可能對(duì)孕婦產(chǎn)生終身影響，包括分娩時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)，以及妊娠期間是否需要預(yù)防血栓的治療等。

D-二聚體水平在妊娠期生理性增高，故D-二聚體的參考價(jià)值有限，但其陰性的結(jié)果可排除PE。以往CTPA因產(chǎn)生輻射而被禁用于孕產(chǎn)婦，但是隨著CT技術(shù)的進(jìn)步，CTPA的輻射劑量現(xiàn)已低于胎兒的安全范圍，故對(duì)于D-二聚體增高的疑似PE患者可行CTPA檢查。此外，研究表明，CTPA診斷PE的安全性及其檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性與肺通氣-灌注掃描結(jié)果相似，選擇何種檢查可取決于當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療條件和資源。肺通氣-灌注掃描結(jié)果正常且CTPA陰性者可排除PE。常規(guī)的肺動(dòng)脈造影因輻射劑量過(guò)大不推薦用于孕產(chǎn)婦診斷檢查。

與維生素K和新型口服抗凝藥相比，低分子肝素不會(huì)穿過(guò)胎盤(pán)，不會(huì)給胎兒帶來(lái)出血或致畸的風(fēng)險(xiǎn)，故孕產(chǎn)婦PE治療首選低分子肝素。目前尚未有RCT研究孕產(chǎn)婦PE患者低分子肝素的劑量問(wèn)題，因此目前臨床上推薦使用的劑量與正常成人使用劑量基本一致，需根據(jù)體重進(jìn)行調(diào)整。孕產(chǎn)婦PE患者在分娩后，抗凝治療應(yīng)持續(xù)≥6周，且整個(gè)治療周期最少持續(xù)3個(gè)月。盡管妊娠患者使用腔靜脈濾器的適應(yīng)證與未懷孕患者相似，但因其在妊娠患者中使用的經(jīng)驗(yàn)有限，且有可能增加與手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，故目前不建議使用。

表2 PE嚴(yán)重程度及早期死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

①血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定且CTPA確診的PE患者和(或)床旁超聲心動(dòng)圖提示右心室功能不全的患者則直接歸為高危PE人群；此時(shí)，PESI評(píng)分、肌鈣蛋白或者其他反映心功能的評(píng)分均不是預(yù)后評(píng)估的必需指標(biāo)。②當(dāng)PESI Ⅰ～Ⅱ級(jí)或者sPESI為0分，但床旁超聲心動(dòng)圖(或者CTPA)提示右心室功能不全或者存在心肌損傷標(biāo)志物水平升高時(shí)，歸類為中危。③檢測(cè)指標(biāo)為床邊超聲心動(dòng)圖或CTPA提示右心室功能不全和肌鈣蛋白

圖3 APE的治療策略

綜上，新指南在前3版指南的基礎(chǔ)上，結(jié)合最新臨床研究成果，對(duì)于目前PE在臨床上相關(guān)問(wèn)題提出了更科學(xué)的解決方法，為PE的防治提供全面的指導(dǎo)性建議，將對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生積極影響。