李凱軍 綜述 何劍峰 審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，南寧 530021)

甲狀腺相關(guān)眼病是最常見的眼眶疾病，被公認為是一種自身免疫性疾病，與自身抗原的異常表達、淋巴細胞的浸潤、循環(huán)纖維細胞的遷移等密切相關(guān)[1]。因眶內(nèi)免疫及增殖反應(yīng)引起眼外肌的肥大及眶內(nèi)脂肪組織的增多，而致突眼、壓迫性視神經(jīng)病變等各種臨床表現(xiàn)[1]。近年來，由于生活節(jié)律及社會環(huán)境的改變，甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)病有日益上升的趨勢。但由于其發(fā)病機制仍不完全清楚，尚無特效治療方法，嚴重影響患者的工作和生活，更有部分患者因甲狀腺相關(guān)眼病而失明[2]。因此甲狀腺相關(guān)眼病也越來越引起多科學(xué)者的關(guān)注，針對該疾病開展了一系列的臨床研究，制定了相應(yīng)的處理指南[3]。

1 甲狀腺相關(guān)眼病的評估

根據(jù)臨床活動性評分，甲狀腺相關(guān)眼病患者可分為活動期與靜止期(表1)[4]。根據(jù)疾病的嚴重程度，分為輕度、中重度和視力威脅型(表2)[3]。同時需關(guān)注疾病對患者生活質(zhì)量的影響。歐洲甲狀腺相關(guān)眼病專家組推薦常規(guī)使用疾病特異性生活質(zhì)量調(diào)查表(可在www.eugogo.eu下載)，對甲狀腺相關(guān)眼病患者進行規(guī)范的評估，以指導(dǎo)治療策略的制定[3]。

表1 甲狀腺相關(guān)眼病活動性評分表Table 1 Thyroid-associated ophthalmopathy activity assessment

表2 甲狀腺相關(guān)眼病嚴重性分級Table 2 Thyroid-associated ophthalmopathy severity assessment

2 甲狀腺相關(guān)眼病危險因素的控制

吸煙、甲狀腺功能不穩(wěn)定是甲狀腺相關(guān)眼病發(fā)生和發(fā)展的明確危險因素[5-8]?；颊咝杞錈?，甲狀腺功能異常應(yīng)及時糾正并維持穩(wěn)定。由于甲狀腺相關(guān)眼病患者的眼表都有不同程度的受損，歐洲甲狀腺相關(guān)眼病專家組建議對所有患者進行眼表的評估，并使用不含防腐劑和具有滲透壓保護作用的人工淚液改善患者的眼表和不適感[3,9]。

3 輕度甲狀腺相關(guān)眼病的治療

輕度甲狀腺相關(guān)眼病患者應(yīng)戒煙，甲狀腺功能異常應(yīng)及時糾正并維持穩(wěn)定，局部可使用人工淚液改善癥狀。國外對來自缺硒地區(qū)的患者研究[10-11]表明：病程較短的輕度甲狀腺相關(guān)眼病患者，補充硒制劑6個月后，眼部癥狀及生活質(zhì)量明顯改善(治療組61% vs 安慰劑組36%)，其療效可維持至停藥6個月后，并且降低了輕度甲狀腺相關(guān)眼病進展為中重度的比例(治療組7% vs 安慰劑組36%)。我國大部分地區(qū)也屬于缺硒地區(qū)，但補充硒對我國輕度甲狀腺相關(guān)眼病患者的作用及安全性缺乏相應(yīng)的臨床研究證據(jù)。

4 中重度活動期甲狀腺相關(guān)眼病的治療

研究[3,12]表明：大劑量激素靜脈沖擊治療可以控制中重度活動期甲狀腺相關(guān)眼病的進一步發(fā)展，改善患者的癥狀，有效率為70%～80%，被歐洲甲狀腺相關(guān)眼病專家組推薦為一線治療。經(jīng)典的給藥方案基于Kahaly等[13]于2005年發(fā)表的一項臨床隨機對照研究：甲強龍0.5 g每周靜脈輸注1次，連續(xù)6周，然后甲強龍0.25每周靜脈輸注1次，連續(xù)6周(累積劑量4.5 g)。在累積劑量相同的條件下，此方案比連續(xù)給藥3 d的方案(第1周和第2周甲強龍0.5 g，每天靜脈輸注1次，連續(xù)3 d；第3周和第4周甲強龍0.25 g，每天靜脈輸注1次，連續(xù)3 d)更有效(77% vs 41%)，不良反應(yīng)更少[14]。此外，一項多中心研究[15]比較了3種不同累積劑量(7.47，4.98和2.25 g)的有效性和不良反應(yīng)，結(jié)果表明：高劑量組療效最明顯(52% vs 35%，28%)，但同時但其不良反應(yīng)的發(fā)生率較其他兩組增加。甲強龍靜脈注射單次＞0.5 g或累積劑量＞8 g，其不良事件發(fā)生率將提高2倍(分別為56% vs 28%，52% vs 33%)[16]。對包括1 045名甲狀腺相關(guān)眼病患者的14項臨床研究的數(shù)據(jù)統(tǒng)計[12]分析發(fā)現(xiàn)：靜脈注射糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率分別為6.5%和0.6%?；谝陨涎芯?，歐洲甲狀腺相關(guān)眼病專家組推薦對大多數(shù)中重度活動期甲狀腺相關(guān)眼病的患者給予：甲強龍0.5 g每周靜脈輸注1次，連續(xù)6周，然后甲強龍0.25 g每周靜脈輸注1次，連續(xù)6周(累積劑量4.5 g)[3]。僅對少部分嚴重的中重度活動期患者可增大劑量：甲強龍0.75 g每周靜脈輸注1次，連續(xù)6周，然后甲強龍0.5每周靜脈輸注1次，連續(xù)6周(累積劑量7.5 g)[3]。避免每天連續(xù)給藥，單次劑量不超過0.75 g，累積劑量不超過8 g，總療程不超過12周[12,15]。同時強調(diào)大劑量激素給藥前，排除近期患過病毒性肝炎、明顯肝功能異常、嚴重心血管疾病或精神疾病的患者，控制好血壓、血糖。常規(guī)使用質(zhì)子泵抑制劑、補鈣等措施對抗激素不良反應(yīng)。治療期間每月監(jiān)測肝功能、血壓、血糖變化，觀察激素治療的療效和不良反應(yīng)，當(dāng)其不良反應(yīng)超過其獲得的益處時，應(yīng)停止激素的使用[3]。

對于靜脈糖皮質(zhì)激素治療不敏感的患者，如仍處于活動期，可考慮糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眼眶放療、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素口服或密切觀察隨訪[3,17-19]。近期，近期的一項多中心、隨機雙盲的臨床對照研究[20]顯示：Teprotumumab——一種眼眶成纖維細胞表面受體IGF-1R的單克隆抗體可明顯減輕炎癥活動度，改善眼球突出度以及提高甲狀腺相關(guān)眼病患者的生活質(zhì)量。此外，利妥昔單抗(rituximab，RTX，B細胞表面CD20分子的單克隆抗體)、托珠單抗(tocilizumab，TCZ，IL-6受體單克隆抗體)、英夫利昔單抗(infliximab，抗TNF單克隆抗體) 和阿達木單抗(adalimumab，抗TNF單克隆抗體)，被報道用于對激素不敏感的活動期甲狀腺相關(guān)眼病患者，可減輕炎癥活動度，改善眼部癥狀[21-25]。但仍需大樣本的臨床對照研究證實這些單抗的療效。

5 中重度非活動期甲狀腺相關(guān)眼病的治療

甲狀腺相關(guān)眼病患者病情穩(wěn)定6個月后，仍存在與本病相關(guān)的嚴重眼球突出、復(fù)試、眼瞼退縮等影響患者生活質(zhì)量時，可選擇針對性的手術(shù)治療[3,26]。如需行不同手術(shù)時，需按眼眶減壓、斜視矯正、眼瞼手術(shù)的順序進行[3]。隨著對眼眶解剖的深入認識和手術(shù)技術(shù)的進步，眼眶減壓手術(shù)的適應(yīng)證有所擴寬。國內(nèi)王毅等[27]報道了28例經(jīng)結(jié)膜和雙重瞼皮膚切口的內(nèi)、下及外壁減壓術(shù)改善中度甲狀腺相關(guān)眼病眼球突出及外觀的病例，證實其具有較好的療效及安全性。對單純上瞼退縮明顯的患者，可試行局部注射曲安奈德(筆者的經(jīng)驗是注射前點滴含激素眼液四周，如眼壓不升高，再注射曲安奈德)或肉毒桿菌毒素[28]。如注藥效果不明顯或眼壓高不適合局部注射激素，可考慮上瞼縮肌單位復(fù)合體(包含提上瞼肌和Müllers肌)的退縮，根據(jù)術(shù)中情況可聯(lián)合部分瞼板上緣結(jié)膜的切開加強矯正退縮的效果[29]。

6 危及視力型甲狀腺相關(guān)眼病的治療

甲狀腺相關(guān)眼病合并暴露性角膜炎和壓迫性視神經(jīng)病變屬于危及視力型，應(yīng)立即處理。對嚴重角膜暴露的患者，盡快采用藥物或手術(shù)治療，以避免進展到角膜潰瘍或穿孔[3]。對于出現(xiàn)甲狀腺相關(guān)眼病視神經(jīng)病變的患者，建議給予超大劑量靜脈激素沖擊治療：甲強龍0.5～1 g每天靜脈輸注1次，連續(xù)3 d或隔天1次連續(xù)3次，如果有效，第2周可重復(fù)使用一輪。接近40%的患者沖擊治療后視力可恢復(fù)至正?；蚪咏＃@些患者可繼續(xù)按中重度活動期甲狀腺相關(guān)眼病的治療方案，每周進行1次激素沖擊治療[30-31]。如果2周內(nèi)激素沖擊效果不明顯，應(yīng)行大范圍特別是眶深部眶尖周圍的眼眶減壓術(shù)，解除眶尖的壓迫[3]。王毅等[32]報道了最大化眼眶減壓術(shù)治療30眼重度甲狀腺相關(guān)眼病視神經(jīng)病變的療效，術(shù)中將眶外壁全部磨除，僅保留眶外緣，剪除外側(cè)眶骨膜；內(nèi)側(cè)壁篩骨紙樣板切除的范圍下方至篩-上頜骨支撐結(jié)構(gòu)，上至篩骨水平板下方；咬除篩-上頜骨支撐結(jié)構(gòu)后1/2，向下方延伸咬除眶下壁后1/2，深至眶尖，外至眶下裂。術(shù)后93%的患者視力得到改善，并提示術(shù)前視力和病程是影響手術(shù)效果的重要因素，建議盡早診斷和治療，有利于改善甲狀腺相關(guān)眼病視神經(jīng)病變的預(yù)后[32]。但該術(shù)式對眼眶手術(shù)技巧及手術(shù)器械的要求均較高，手術(shù)難度和風(fēng)險也較大，需通過專業(yè)培訓(xùn)，基層醫(yī)院開展難度較大[33]。

7 結(jié)語

國外有報道[34]顯示：被轉(zhuǎn)診到三級中心的甲狀腺相關(guān)眼病患者的嚴重度和活動性有下降的趨勢，這可能與對該疾病認識的增強、甲亢和甲狀腺相關(guān)眼病的早期診斷和治療以及更有效地使用預(yù)防措施(包括戒煙、使用硒制劑)、更好地控制和更嚴格地跟蹤甲功異常有關(guān)。但國內(nèi)未見類似的報道，而且臨床工作中碰到嚴重的甲狀腺相關(guān)眼病患者反有增加的趨勢，這可能跟我們對該疾病的重視和規(guī)范化診治不夠有關(guān)。國內(nèi)已有多家醫(yī)院成立“甲狀腺相關(guān)眼病”多學(xué)科聯(lián)合門診，由眼科、內(nèi)分泌科、核醫(yī)學(xué)科、甲狀腺外科等多個相關(guān)科室醫(yī)生組成，旨在為甲狀腺相關(guān)眼病患者提供更規(guī)范化、個體化的治療。規(guī)范化診治的推廣、發(fā)病機制的深入研究及新藥的研發(fā)是改善甲狀腺相關(guān)眼病預(yù)后的發(fā)展方向[1,35-39]。