文琦，沈清武

（湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)技術(shù)學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙410128）

70年前，貢納·布利克斯等發(fā)現(xiàn)腦糖脂與唾液黏蛋白經(jīng)酸水解的主要產(chǎn)物為唾液酸[1]。這是一種具有9個(gè)碳骨架的酸性糖類，為神經(jīng)氨酸的N-或O-取代衍生物的總稱。唾液酸常存在于N-聚糖、O-聚糖和神經(jīng)節(jié)苷脂中糖鞘脂分支的末端，也存在于糖基磷脂酰肌醇錨著點(diǎn)（GPI anchors）的側(cè)鏈末端，構(gòu)成單糖或多糖殘基[1-4]。

這一類單糖在生物多樣性方面有著巨大潛力。（1）碳鏈連接方式多樣。高能供體形式的唾液酸（cytidine monophospho-sialic acid，CMP-Sia）經(jīng)過(guò)唾液酸轉(zhuǎn)移酶能與寡糖通過(guò)α2-3 方式連接。唾液酸也可在聚糖內(nèi)自身聚合，一般為α2-8 唾液酸殘基連接方式形成唾液酸多聚體。在棘皮動(dòng)物中，其他單糖（如海藻糖、半乳糖）可與唾液酸殘基的C-4 連接。（2）自然修飾多種多樣。例如，神經(jīng)氨酸（Neuraminic acid，Neu）的C-5 連接氨基；2-酮基-3-脫氧-D-甘油-D-半乳糖酸（deaminoneuraminic acid，KDN）的C-5 連接羥基；N-乙酰神經(jīng)氨酸（N-acetylneuraminic acid，Neu5Ac）的C-5 連接N-乙?；?；當(dāng)Neu5Ac 的N-乙?；u基化時(shí)，則形成Neu5Gc[5-6]。這4 個(gè)核心唾液酸分子（Neu5Ac、Neu5Gc、KDN 和Neu）可在C-4、C-7、C-8 和C-9 上攜帶一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)（O-乙酰、O-甲基、O-硫酸鹽、O-乳酸基或磷酸基）。此外，C-1 上的羧基通常與羥基相鄰的糖基凝聚成一個(gè)內(nèi)酯，或者與C-5 中游離的氨基形成內(nèi)酰胺。現(xiàn)今已發(fā)現(xiàn)50 多種唾液酸，糖基末端的唾液酸殘基數(shù)量根據(jù)單糖、三糖、寡糖及多糖等聚合的不同程度而拓展到了400 個(gè)以上[7]。唾液酸的數(shù)目、自身聚合方式以及空間結(jié)構(gòu)排列順序的多樣化，致使糖脂和糖蛋白的結(jié)構(gòu)多種多樣，為發(fā)揮各自不同的生理功能奠定了基礎(chǔ)[8]。唾液酸在細(xì)胞外膜、溶酶體膜以及糖蛋白（如血蛋白和黏蛋白）中具有較高的表達(dá)量[1]，說(shuō)明唾液酸能維持分子與細(xì)胞膜的穩(wěn)定以及細(xì)胞與環(huán)境的平衡。此外，嬰兒飲食中需要補(bǔ)充唾液酸以達(dá)到最佳的大腦發(fā)育[9]；唾液酸能夠改善仔豬和大鼠的記憶、學(xué)習(xí)能力及腦唾液酸含量[10]。

Neu5Gc 于常態(tài)下為白色結(jié)晶粉末，帶有負(fù)電荷，與堿反應(yīng)，易溶于水且微溶于甲醇，不溶于乙醚和石油。Neu5Gc 大多存在于碳水化合物中，具有廣泛的生物學(xué)作用：（1）Neu5Gc 是許多糖蛋白及糖脂的基本組成部分；（2）Neu5Gc 能調(diào)節(jié)血蛋白半衰期、中和毒素以及粘附細(xì)胞；（3）Neu5Gc 位于糖側(cè)鏈的非還原性末端，具有陰離子電荷，能發(fā)揮各種生理特異性作用[11-13]。Neu5Gc 既能掩蓋抗原位點(diǎn)、受體，又能作為各種微生物和動(dòng)物凝集素的配體，并且Neu5Gc 上的化學(xué)修飾能影響這些功能（特別是配體功能)[1]。Neu5Gc 存在于大多數(shù)后口動(dòng)物的非神經(jīng)組織和體液中，例如脊椎動(dòng)物、棘皮動(dòng)物[14]，但不存在于正常人體組織中[15]。動(dòng)物體內(nèi)主要表達(dá)Neu5Ac 和Neu5Gc，Neu5Gc 大多數(shù)以雙唾液酸或寡唾液酸鏈形式連接在神經(jīng)節(jié)苷脂或糖蛋白末端，一般為α2-8 或α2-5 寡糖連接的有利于胚胎的早期發(fā)育和抗微生物感染的多聚體Neu5Gc[8，16]。其中，α2-8 連接的Neu5Gc 含有2 個(gè)～3 個(gè)唾液酸殘基，在細(xì)胞黏附、分化、信號(hào)傳導(dǎo)等過(guò)程中充當(dāng)信使，并在特異性抗原表面表達(dá)[17]。例如，缺乏Neu5Gc 將會(huì)導(dǎo)致胰島B 細(xì)胞功能障礙[18]。

1 Neu5Gc在人體內(nèi)的代謝命運(yùn)

1.1 人體無(wú)法自主合成Neu5Gc

除了膳食攝入的唾液酸，人類和其他哺乳動(dòng)物都能利用糖酵解過(guò)程產(chǎn)物合成內(nèi)源性唾液酸[15]。Neu5Ac是由胞質(zhì)腔內(nèi)的中性前體 N-乙酰甘露糖胺（Nacetylmannosamine，ManNAc）合成的[19]。ManNAc 的來(lái)源有兩種途徑，一種是由N-乙酰氨基葡萄糖（Nacetylglucosamine，GlcNAc）經(jīng)過(guò)N-乙酰氨基葡萄糖-2-差向異構(gòu)酶（N-acetylglucosamine 2-epimerase，GNE）直接催化形成[20]；另一種是在N-乙酰葡萄糖胺激酶（N-acetylglucosamine kinase，GNK）、GNE 等一系列酶作用下實(shí)現(xiàn)了GlcNAc、二磷酸尿苷-N-乙酰氨基葡萄糖（uridine diphosphate-N-acetylglucosamine，UDP-GlcNAc）和ManNAc 之間的轉(zhuǎn)化。GNE 同時(shí)具備二磷酸尿苷-N-乙酰氨基葡萄糖-2-差向異構(gòu)酶和N-乙酰甘露糖胺激酶活性。GNE 的異構(gòu)酶功能將UDP-GlcNAc 轉(zhuǎn)化成ManNAc，其激酶活性使ManNAc磷酸化形成6-磷酸乙酰甘露糖胺，而后在N-乙酰神經(jīng)氨酰酸合酶（N-acetylneuraminic acid phosphate synthase，NANS）的聚合作用下形成9-磷酸乙酰神經(jīng)氨酸，再經(jīng) N-乙酰神經(jīng)氨酰酸磷酸酶（Nacetylneuraminic acid phosphatase，NANP） 作 用 形 成Neu5Ac，以上都在胞漿中進(jìn)行。隨后Neu5Ac 在細(xì)胞核中活化成單磷酸胞苷-N-乙酰神經(jīng)氨酸（cytidine monophospho-N-acetylneuraminic acid，CMP-Neu5Ac），最終由特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白泵入高爾基體。在高爾基體中，CMP-Neu5Ac 向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的糖脂和糖蛋白提供唾液酸供體，在唾液酸轉(zhuǎn)移酶的作用下形成糖復(fù)合物，隨后進(jìn)入細(xì)胞表面或從細(xì)胞中分泌出來(lái)。溶酶體室也可以釋放糖脂和糖蛋白中的唾液酸，然后被泵回細(xì)胞質(zhì)，以重新利用產(chǎn)生細(xì)胞所需的糖復(fù)合物[1]。在非人類細(xì)胞中由于具有單磷酸胞苷-N-乙酰神經(jīng)氨酸羥化酶（cytidine monophospho-N-acetylneuraminic acid hydroxylase，CMAH），從而在線粒體外膜上進(jìn)行CMPNeu5Ac 向CMP-Neu5Gc 轉(zhuǎn)化，而Neu5Gc 的后續(xù)命運(yùn)與Neu5Ac 的循環(huán)和不同程度的重復(fù)利用相似[8]。

人類CMAH 基因缺失了一個(gè)外顯子，這導(dǎo)致了開(kāi)放閱讀框被過(guò)早截?cái)啵珻MP-Neu5Gc 羥化酶由此失活，所以人體不具有從Neu5Ac 合成Neu5Gc 的能力[15]。這種變異發(fā)生在我們與類人猿的最后一個(gè)共同祖先之后，并且是目前已知的最早的人類與類人猿基因差異之一。這就是大多數(shù)哺乳動(dòng)物體內(nèi)都含有Neu5Gc 而人類沒(méi)有的原因。人類進(jìn)化過(guò)程中，這類差別帶來(lái)了人類有別于其他物種的轉(zhuǎn)變。（1）與我們最近的進(jìn)化親屬黑猩猩和大猩猩相比，人血細(xì)胞與血清蛋白缺乏Neu5Gc，并且積累了過(guò)量的Neu5Ac 前體[9]。（2）有研究指出在所有被研究動(dòng)物的大腦中CMAH/Neu5Gc 的表達(dá)都被抑制了，包括那些在其他組織中CMAH/Neu5Gc 高表達(dá)的動(dòng)物。由于人類譜系中Neu5Gc 的丟失可能早于人屬的出現(xiàn)，因此Neu5Gc 的缺失在某種程度上促進(jìn)了人類大腦的進(jìn)化[1]。（3）與CD33 相關(guān)的免疫球蛋白樣凝集素（siglecs）能與唾液酸選擇性結(jié)合，Neu5Gc 的缺失導(dǎo)致這些抑制分子能更好地與Neu5Ac 結(jié)合[1]。再者，惡性瘧原蟲(chóng)（Pf）與賴氏瘧原蟲(chóng)（Pr）是很難區(qū)別的，但是黑猩猩對(duì)Pr 易感，對(duì)Pf 不易感，人類則相反[21]。這是因?yàn)榀懺x(chóng)侵入機(jī)體與EBA-175 蛋白有關(guān)，而Pf EBA-175 選擇識(shí)別Neu5Ac，Pr EBA-175 和紅細(xì)胞的結(jié)合與其對(duì)Neu5Gc 的識(shí)別有關(guān)，這說(shuō)明人類和黑猩猩的差異進(jìn)化及瘧疾易感性也與Neu5Gc 遺傳的丟失有關(guān)[21]。

圖1 N-乙酰甘露糖胺（ManNAc）合成途徑Fig.1 The synthesis of N-acetylmannosamine（ManNAc）

研究人員使用CMAH 基因敲除小鼠做實(shí)驗(yàn)觀察，此種基因工程小鼠體內(nèi)的CMAH 基因被敲除，不表達(dá)Neu5Gc，這種狀態(tài)下的小鼠與人體是相似的。飼喂CMAH 基因敲除小鼠不含Neu5Gc 的食物一段時(shí)間后，CMAH 基因敲除小鼠體內(nèi)依然沒(méi)有Neu5Gc 的表達(dá)。接著按時(shí)飼喂CMAH 基因敲除小鼠含Neu5Gc 的食物一段時(shí)間后，小鼠體內(nèi)檢測(cè)出Neu5Gc 及相應(yīng)的anti-Neu5Gc 抗體，表明在哺乳動(dòng)物體內(nèi)不存在其他Neu5Gc 生物合成途徑[22]。因此，人體不能自主合成Neu5Gc，只能合成Neu5Ac，人體中的Neu5Gc 只有可能是外源性的。

1.3 人體對(duì)外源性Neu5Gc 的吸收

雖然人體不能自主合成Neu5Gc，但通過(guò)Neu5Gc與單特異性抗體（αNeu5Gc IgY）的免疫反應(yīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它存在于人體脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞、癌細(xì)胞、胎盤(pán)組織以及中空器官的上皮細(xì)胞中[23]。例如，在人類腫瘤中，聚糖形式的Neu5Gc 占有1%～3%[24]。與此同時(shí)，吃紅肉和其他哺乳動(dòng)物食品的人每天將會(huì)攝入Neu5Gc，所以Neu5Gc 是通過(guò)人體代謝而被吸收利用的。

外源性Neu5Gc能通過(guò)2 種潛在途經(jīng)合并到人體細(xì)胞中。（1）細(xì)胞攝取的糖脂或糖蛋白進(jìn)入溶酶體室后，釋放Neu5Gc，在細(xì)胞質(zhì)實(shí)現(xiàn)Neu5Gc 的再利用。Muriel Bardor 等用含Neu5Gc 的培養(yǎng)基培養(yǎng)人類上皮細(xì)胞，3 d 后檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中含有Neu5Gc。Neu5Gc 通過(guò)胞飲作用進(jìn)入溶酶體內(nèi)后，溶解糖蛋白和糖脂釋放出Neu5Gc，并與相應(yīng)受體結(jié)合進(jìn)入到細(xì)胞液中[25]。（2）食物在腸道中分解產(chǎn)生的中性前體N-羥乙酰甘露糖胺（ManNGc）能通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，接著ManNGc轉(zhuǎn)化為Neu5Gc[26]。這2 種途徑都能有效地繞過(guò)人類的酶缺陷。

1.4 Neu5Gc的蓄積

Neu5Gc 能在人體中蓄積。細(xì)胞內(nèi)唾液酸生物合成酶不能區(qū)分Neu5Gc 和Neu5Ac，外源性Neu5Gc 正是利用這種代謝“漏洞”對(duì)人體細(xì)胞的進(jìn)行唾液酸化[27]。Nohle 等發(fā)現(xiàn)，給小鼠和大鼠喂食含放射性的游離態(tài)唾液酸基本上全部在尿液中檢出，而放射性唾液酸糖蛋白則沒(méi)有[28]，但在它們釋放的二氧化碳中出現(xiàn)了放射性信號(hào)，表明唾液酸糖蛋白被代謝了。Kalyan Banda 等通過(guò)CMAH 基因敲除小鼠模型探討了Neu5Gc 糖蛋白以及游離Neu5Gc 胃腸道代謝機(jī)制[10]。游離Neu5Gc 被CMAH 基因敲除小鼠吸收后迅速進(jìn)入血液循環(huán)，1 h～2 h 后隨尿液排出。與此相反，Neu5Gc 糖蛋白可以進(jìn)入小腸壁，在血液循環(huán)中穩(wěn)定循環(huán)數(shù)小時(shí)，代謝合并到多個(gè)外周組織的糖蛋白和糖脂中，在肝臟、腎臟和小腸壁上均檢測(cè)出了結(jié)合態(tài)的Neu5Gc，從而最終證明Neu5Gc 可以從食物中被吸收代謝并進(jìn)入到人體內(nèi)。因此，含有糖基連接的Neu5Gc 糖蛋白是人體組織積累的飲食來(lái)源，而不是游離的Neu5Gc。健康人群研究表明，在人類食用Neu5Gc 之后，游離的Neu5Gc 在進(jìn)入人體4 h～6 h 之后就被吸收或排泄出體外，并且僅在人的唾液和面部毛發(fā)中被檢測(cè)到少量的Neu5Gc。但是如果Neu5Gc 與糖蛋白或糖脂結(jié)合，就不容易被排泄出去，會(huì)在人體中不斷地積累[22]。此外，相較于正常無(wú)明顯疾病的人群來(lái)說(shuō)，營(yíng)養(yǎng)不良人群體內(nèi)更容易蓄積Neu5Gc[29]。

2 Neu5Gc與紅肉的安全性

2.1 紅肉及其制品特異性致病觀點(diǎn)

Neu5Gc 曾被認(rèn)為是人類的一種癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA），僅在胎兒和某些人類腫瘤以及腫瘤細(xì)胞系中表達(dá)。其實(shí)，Neu5Gc 也存在于人體正常組織中的血管或靠近血管部位，但腫瘤中Neu5Gc 的表達(dá)量明顯高于正常組織[30]。生長(zhǎng)中的腫瘤具有高代謝，高度血管化、巨噬細(xì)胞增多等特點(diǎn)，這些惡性細(xì)胞與周圍正常細(xì)胞相比，可能會(huì)占用更多的Neu5Gc。此外，缺氧能上調(diào)溶酶體中唾液酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因表達(dá)，釋放游離唾液酸進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)[31]。

紅肉及其制品對(duì)人體特異性致病[32]。2015年世界衛(wèi)生組織下屬的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將紅肉列為較可能的致癌物，將加工肉制品列為致癌物。Youngyo Kim 等對(duì)16 份隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析，得出結(jié)論：總?cè)猓ㄋ蓄愋偷娜猓⒓t色和加工肉類的攝入與代謝綜合征得病率呈正相關(guān)，而白肉的攝入與代謝綜合征得病率呈負(fù)相關(guān)[33]。Zhanwei Zhao 等對(duì)Pub Med 和EMBASE 上2016年9月以來(lái)發(fā)表的論文進(jìn)行了系統(tǒng)回顧與薈萃分析，發(fā)現(xiàn)食用紅肉和加工肉類與直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但與整體結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[34]。短暫幾個(gè)星期的攝入Neu5Gc，Neu5Gc 所引發(fā)的人體炎癥反應(yīng)能持續(xù)數(shù)年[35]。相對(duì)于白肉和植物食品，紅肉中特異性含有Neu5Gc，這也是與紅肉特異性相關(guān)的多種疾病的共同發(fā)病原因[36]。Neu5Gc 在紅肉中的含量大小依次為：牛肉＞豬肉＞羊肉＞兔肉[37]，并在豬的肝臟、腎臟、脾臟等多個(gè)器官中高水平表達(dá)[38]。而在所有組織器官中，骨骼肌和脂肪組織中的Neu5Gc 濃度最低[39]。

2.2 Neu5Gc 能激發(fā)人體免疫應(yīng)答反應(yīng)

Neu5Gc 是一種獨(dú)特的新型抗原，可以通過(guò)多種方式改變?nèi)梭w細(xì)胞表面。雖然它被細(xì)胞生化機(jī)制識(shí)別為“自我”，但它被免疫系統(tǒng)識(shí)別為“非自我”，因此成為了“外來(lái)自身抗原”[40]。在人靜脈注射抗血清或者被蛇咬等情況發(fā)生后，會(huì)產(chǎn)生針對(duì)Neu5Gc 這一特異抗原的“血清病”（Hangananutziu-Deicher，HD） 抗體。含Neu5Gc 的生物大分子，如Neu5Gc 糖蛋白、糖脂和多糖都是HD 抗體的特異抗原。癌癥和某些傳染病患者以及感染了一種惡性皰疹病毒名為馬雷克氏病（marek’s disease）的雞體內(nèi)也自發(fā)存在HD 抗體。隨著Neu5Gc 在體內(nèi)參與生物合成而不斷積累，并在癌變的組織中高水平表達(dá)，Neu5Gc 被認(rèn)為是癌細(xì)胞的分子標(biāo)記之一[23]。雖然人體中的唾液酸生物合成酶不能清楚地區(qū)分Neu5Ac 和Neu5Gc，但是人體內(nèi)的體液免疫系統(tǒng)卻能區(qū)分[40]，并且所有被測(cè)試的人體內(nèi)都存在Neu5Gc特異性免疫球蛋白（Ig），其水平是變化波動(dòng)的[25，40]。以唾液酸糖蛋白或神經(jīng)節(jié)苷脂形式整合到細(xì)胞表面的Neu5Gc 可被人體產(chǎn)生的Neu5Gc 特異性抗體識(shí)別而發(fā)生免疫反應(yīng)和慢性炎癥，稱為異種唾液酸炎（xenosialitis）[40]，從而造成了與Neu5Gc 相關(guān)的疾病的發(fā)生。雞同人類一樣無(wú)法自主合成Neu5Gc，對(duì)于外源Neu5Gc 會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)[41]。anti-Neu5Gc 抗體還能刺激K 細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞的細(xì)胞殺傷性作用[25]。從這個(gè)角度分析，Neu5Gc 的抗體可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，因此Neu5Gc 疫苗能成為腫瘤免疫的新途徑[42]。

2.3 anti-Neu5Gc 抗體促進(jìn)慢性炎癥及癌癥進(jìn)程

人體內(nèi)的anti-Neu5Gc 抗體是多克隆的，復(fù)雜的，在個(gè)體中可變且具有潛在表位，并且存在于所有健康人體內(nèi)[43]。由于人體無(wú)法合成Neu5Gc，因此，人體獲得Neu5Gc 的唯一途徑是飲食[15]。嬰兒體內(nèi)從半歲開(kāi)始出現(xiàn)anti-Neu5Gc 抗體，并在一歲時(shí)達(dá)到成人水平。這是由于牛奶配方奶粉和含有較多Neu5Gc 的牛肉、豬肉、羊肉等紅色肉類的嬰兒食品中引入了Neu5Gc，從而導(dǎo)致嬰兒體內(nèi)anti-Neu5Gc 抗體（IgG 與IgG）增加[44]。還有研究顯示，Neu5Gc 攝入量小于8 mg/d 時(shí)，Neu5Gc 攝入量越高，anti-Neu5Gc 抗體濃度越大，紅肉及奶制品的過(guò)多攝入會(huì)致使機(jī)體內(nèi)的anti-Neu5Gc 抗體濃度提高[45]。

整合到人體細(xì)胞表面的Neu5Gc 將會(huì)引發(fā)人體特異性免疫反應(yīng)（其他食肉哺乳動(dòng)物無(wú)此免疫反應(yīng)）和慢性炎癥[36]。特異性免疫反應(yīng)若發(fā)生在惡性組織中，不僅能引起慢性炎癥，甚至能進(jìn)一步促進(jìn)抗體抗原反應(yīng)[46]。在人體，紅肉來(lái)源的Neu5Gc 被檢測(cè)到在動(dòng)脈粥樣硬化斑覆蓋的內(nèi)皮細(xì)胞層表達(dá)[47]。anti-Neu5Gc 抗體結(jié)合后可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的活化，選擇素（selectin）的表達(dá)和細(xì)胞因子分泌的增加，從而說(shuō)明紅肉來(lái)源的Neu5Gc可以在血管內(nèi)皮層引發(fā)唾液酸炎，加重動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病，另外，Neu5Gc 引發(fā)的周身性炎癥還能加重二型糖尿病、肌肉萎縮等疾病[36]。除此之外，Neu5Gc 在人類癌癥[31]、動(dòng)脈粥樣硬化和大腸桿菌志賀氏毒素中的潛在病理作用也受到了重視[45]。這些研究表明，Neu5Gc 在大多數(shù)情況下通過(guò)與Neu5Gc 特異性Ig 相互作用而積極加劇這些疾病。因此，Neu5Gc 可能是紅肉特異性相關(guān)的多種疾病的共同致病機(jī)理。

anti-Neu5Gc 抗體可以促進(jìn)癌癥進(jìn)程[43]?，F(xiàn)已證明了從正常人血清中純化的anti-Neu5Gc 抗體可以特異性結(jié)合到人癌切片上。另外，正常人血清中的anti-Neu5Gc 抗體可以在體外培養(yǎng)的表達(dá)Neu5Gc 的人細(xì)胞上沉積補(bǔ)體[25]。盡管這種抗體的高水平表達(dá)可能造成細(xì)胞毒性，但Neu5Gc 和anti-Neu5Gc 抗體聯(lián)合產(chǎn)生的弱炎癥反應(yīng)可能會(huì)有助于促進(jìn)癌變或腫瘤進(jìn)展[43]。慢性炎癥可以刺激癌癥的發(fā)生，約20%的惡性腫瘤來(lái)自于炎癥[48]。Varki 實(shí)驗(yàn)室用CMAH 基因敲除小鼠模擬人體試驗(yàn)證實(shí)，飼料中添加的Neu5Gc 可以整合到小鼠體內(nèi)[49]，當(dāng)注射或誘導(dǎo)產(chǎn)生Neu5Gc 抗體后，抗體抗原反應(yīng)引發(fā)的炎癥促進(jìn)肝癌的發(fā)生[32]和B16 黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[40]。因此，人們通過(guò)食用紅肉，積累了外源性Neu5Gc 于體內(nèi)，從而引發(fā)了抗原抗體反應(yīng)，抗原抗體反應(yīng)又通過(guò)促進(jìn)慢性炎癥來(lái)刺激癌癥的發(fā)展，這就是Neu5Gc 特異性致癌的原因。值得注意的是，單獨(dú)使用anti-Neu5Gc 抗體或anti-Neu5Gc 的表位抗體與紅肉攝入量、冠心病或結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。然而，當(dāng)將所有Neu5Gc 糖蛋白的抗體反應(yīng)合并時(shí)，與CRC 風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。總IgG 抗體濃度較高的前四分之一個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是較低的后四分之一個(gè)體的3 倍[50]。

3 展望

大量的流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示，紅肉和加工肉制品的食用與直盲腸癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、動(dòng)脈粥樣硬化、二型糖尿病、年齡依賴性黃斑病變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，甚至與人的壽命相關(guān)。這是因?yàn)榧t肉中的Neu5Gc 能引發(fā)人體免疫應(yīng)答產(chǎn)生 anti-Neu5Gc 抗體，從而引起各種疾病及癌癥。在腫瘤細(xì)胞中Neu5Gc 的含量明顯比健康細(xì)胞中多，降低Neu5Gc的攝取量，不僅可以降低心血管等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而且可以降低腫瘤疾病的惡化。近年來(lái)，Neu5Gc 及其抗體在腫瘤檢測(cè)和治療方面應(yīng)用越來(lái)越多，一是因?yàn)樗谴蠖鄶?shù)內(nèi)臟腫瘤的特異性標(biāo)志物，二是因?yàn)镹eu5Gc 及其產(chǎn)生的相應(yīng)抗體有成為腫瘤生物治療的潛質(zhì)，抗Neu5Gc 的抗體能刺激CTL 的細(xì)胞殺傷性作用。更深入的研究則需要了解Neu5Gc 分別進(jìn)入腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞中途徑的區(qū)別，從而為降低人體對(duì)Neu5Gc 的吸收途徑提供參考。