孔斌 侯旭 魏偉 楊進益

目前國內外泌尿外科指南推薦對T1N0M0期腎腫瘤行腎部分切除術(partial nephrectomy， PN)，隨著腹腔鏡技術的發(fā)展進步，對T1aN0M0期腎腫瘤行腹腔鏡腎部分切除術(laparoscopic partial nephrectomy， LPN)已成為主流術式[1-2]?；谀[瘤本身解剖學特點的評分系統(tǒng)，如R.E.N.A.L.評分系統(tǒng)、PADUA評分系統(tǒng)和腎腫瘤侵入指數(renal tumor invasion index， RTII)等10余種腫瘤評分系統(tǒng)[3-4]，可以用于預測PN的復雜性、疑難度和并發(fā)癥發(fā)生率，同時也可以在術前指導患者選擇合適的手術方式。但是，這些評分系統(tǒng)沒有考慮到腫瘤生長的“周圍環(huán)境”，即腎周脂肪的狀態(tài)，腎周脂肪的狀態(tài)直接影響手術的復雜程度及患者術后的恢復。

肥胖不但與腫瘤的發(fā)生有關，而且直接影響手術進程[5-6]。雖然LPN可在肥胖患者中安全進行，但其術后較嚴重并發(fā)癥(Clavien Ⅲ級及以上)發(fā)生率與非肥胖患者相比仍然較高。內臟脂肪比例高的患者手術時間更長、估計失血量更多、并發(fā)癥發(fā)生率也更高[6-9]。腎周脂肪狀態(tài)其中包含腎周脂肪粘連(adherent perinephric fat， APF)，也稱為黏稠脂肪(sticky fat)或不友好脂肪(hostile fat)[10]。APF的存在增加了手術暴露腎臟及腎門的難度，因此會增加手術時間和術后并發(fā)癥發(fā)生率。PN術前對APF進行預測對腎細胞癌患者預后有重要意義。

一、APF的發(fā)生率

APF定義為黏附于腎周圍的炎性組織[10]，其存在使得腎臟的游離和腫瘤的暴露變得更加困難，使手術操作難度增加，并可能導致分離出血和腎包膜剝脫[11-13]。PN術中APF的發(fā)生率難以確切統(tǒng)計。術中APF的識別是主觀的，許多對APF的研究采用手術醫(yī)生定義的“存在”或“不存在”二元分類[14-15]。因此APF的發(fā)生率變化范圍很大，從10.6%到55.2%[10，13]，多數認為發(fā)生率為30%～40%[11-12，16]。

為了能客觀量化分析，有人根據量化的客觀標準對APF進行分級評分。Zheng等[17]將APF分為3級，D1容易分離：與腎包膜粘連最輕，術中分離脂肪的時間<10 min；D2中等難度分離：需要10～20 min分離脂肪；D3分離困難：構成“黏稠”脂肪，需要>20 min的時間分離。為簡化他們將其修改為“分離不困難”和“分離困難”兩個級別。Dariane等[16]術前應用0～3分共4級對APF進行評分：0分為無腎周脂肪；1分為無APF；2分為有APF，分離時一般可以保證不致腎包膜剝脫；3分為黏稠的APF，難以保證分離過程中腎包膜不剝脫。

盡管有以上這些嘗試，但仍缺乏明確客觀的定義，加上分類不統(tǒng)一，使APF的發(fā)生率差異較大。正如過去White和Derweesh在社論中“當你看到它時你就知道了”的評論一樣，認為PN手術技術嫻熟的泌尿外科醫(yī)生能夠認可并且在術中遇到的時候識別APF[14]。

APF在健康人群中的發(fā)生率尚不清楚，其在惡性腫瘤患者中的發(fā)生率是否增加仍有待進一步研究。

二、APF的病因及病理表現

APF病因復雜，APF在CT成像時腎周脂肪顯示條索狀改變，慢性系統(tǒng)性炎癥可能是其潛在病因[10，18]。而慢性系統(tǒng)性炎癥與代謝綜合征(包括糖耐量異常、血脂異常和高血壓在內的一系列疾病)相關，代謝綜合征增加了患心血管疾病、2型糖尿病和全因死亡的風險[19]。內臟脂肪細胞肥大已被認為是代謝綜合征的重要致病因素[20]。

脂肪細胞功能障礙可引起代謝綜合征患者全身慢性炎癥反應。脂肪組織是一種內分泌器官，脂肪細胞堆積可導致胰島素信號傳導通路異常和脂質失衡[21]。內臟脂肪細胞肥大并分泌細胞因子，導致巨噬細胞浸潤和慢性炎癥通路激活[22-23]，包括白細胞介素-6受體在內的細胞因子、趨化因子等炎癥介質和纖溶酶原激活物抑制劑1型所致的纖溶活性降低，參與粘連形成[24-26]。當影響腎周脂肪時，脂肪和腎包膜之間會形成纖維粘連，導致APF形成。

Dariane等[16]比較了患者腎周脂肪的組織學改變，經病理HE染色的腎周脂肪組織纖維化區(qū)域比例，無APF組為24%，有APF組為25.6%，組間無顯著性差異。組織學分析未觀察到脂肪細胞周圍纖維化或炎癥方面的差異，兩組均未觀察到有巨噬細胞浸潤。Narita等[26]的研究顯示有或無APF的腎周脂肪組織內巨噬細胞的平均數目也無顯著性差異，即兩組之間CD68+細胞平均數量相似(4.74個細胞/200 mm2與4.83個細胞/200 mm2；P=0.934)。APF組中脂肪細胞體積更大，纖維與腎包膜結合緊密，血管也更豐富[16]。

已經證實，健康男性過量進食會增加白色脂肪組織中膠原沉積和新血管形成，而不會引起炎性細胞的聚集、沉積[27]。這樣炎癥和膠原沉積并不必然相關，僅僅內臟脂肪的增加就可導致APF。因此，Dariane等[16]提出輕度炎癥最終導致纖維化。免疫細胞充當了“成纖維細胞”的角色，并最終從脂肪組織中消失。

惡性腫瘤可以產生炎癥微環(huán)境，作為腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關鍵因素，可以促進細胞增殖、基因組不穩(wěn)定以及新血管生成；炎癥細胞以及產生、增加的細胞因子和趨化因子影響腫瘤生長、分化、擴散及轉移[28]。這種炎癥同樣可以促進周圍組織的纖維化。纖維化通常見于胃腸道的惡性腫瘤，例如小腸類癌分泌的血清素可以介導局部和遠端組織纖維化[29]。腎細胞癌也可表達、分泌血清素，這也可能參與形成APF[30]。

關于APF術前活檢的必要性尚未定論。在有些醫(yī)學中心，對適合PN的腎臟占位患者術前進行活檢以確定有無APF[31]。但是，這種醫(yī)源性創(chuàng)傷可能會加重局部炎癥和纖維化。其面積雖然很小，但直接位于腎腫瘤區(qū)域，會增加術中分離脂肪難度。因此，APF術前活檢的必要性尚存爭議。

三、APF的預測

APF的預測包括臨床、影像學和病理學檢查等。外科醫(yī)生更看重術前臨床和影像學因素。使用影像學技術本身不能看到APF，但可以根據臨床和影像學特征在手術前預測APF。

1.MAP(Mayo Adhesive Probability)評分系統(tǒng)：Davidiuk等[18]在單變量分析中發(fā)現了5個與APF相關的因素，包括男性、高體重指數(BMI)以及CT影像上的3個參數：外側及后側腎周脂肪厚度、腎周脂肪條索樣改變。進一步多因素分析得出：腎臟后側脂肪厚度及腎周脂肪在影像學上的條索狀改變能很好地預測APF。因此，他們制定了一個全新的基于影像學的評分系統(tǒng)即MAP評分系統(tǒng)，以期通過最簡單的指標來預測PN手術中APF的可能性，MAP評分系統(tǒng)是第一個用于預測術中APF發(fā)生概率的評分系統(tǒng)(表1)。CT腎靜脈平面后側腎周脂肪厚度的測量方法見圖1，CT上腎周脂肪條索狀改變分型見圖2。每個MAP評分值對應APF的患者比例分別為0分(6%)、1分(16%)、2分(31%)、3～4分(73%)和5分(100%)。Davidiuk等為腹腔鏡機器人輔助腎部分切除術患者提供了一種易于使用的術前預測APF評分系統(tǒng)。

表1 MAP評分系統(tǒng)

圖1 MAP評分系統(tǒng)中腎臟后側脂肪厚度測量方法:在CT腎靜脈(RV)平面測量后側腎周脂肪厚度(PF)圖2 腎周脂肪在CT影像上的改變(2A：無條索狀改變，0型；2B：中度條索狀改變，Ⅰ型；2C：重度條索狀改變，Ⅱ型)

除MAP評分系統(tǒng)外，多項研究顯示腎周脂肪增多(包括外側腎周脂肪厚度或后側腎周脂肪厚度)與腎周脂肪條索樣改變和APF相關[15，18]。3項關于高的BMI和寬的腰圍作為APF風險因素的臨床研究結果一致[11，16，18]。應當注意的是BMI和腰圍本身并不能區(qū)分皮下脂肪和內臟脂肪。

2.腎周脂肪密度：腎周脂肪密度是否與APF相關尚存爭議。Bylund等[10]對29例患者的腎門層面脂肪密度進行了研究，發(fā)現其與APF無相關性。Martin等[14]的研究支持上述結論。單變量而不是多變量分析顯示，腎周脂肪密度在CT值-80 HU時有預測作用。僅僅在腎門或腎靜脈平面測量脂肪密度，這個小區(qū)域面積或許不能完全代表總的腎臟APF程度。Zheng等[17]研究的腎周脂肪表面密度(PnFSD)，是多變量分析中唯一與APF相關的變量。計算目標區(qū)域內CT值-190～-30 HU范圍的CT值之和，除以CT值-190～-30 HU的面積百分比，得出腎周脂肪表面密度單位(SDPU)，每單位面積計數的CT值越大，表明脂肪密度越高。高密度脂肪通常位于APF中，并且可以預測分離困難程度(受試者工作特征曲線下面積為0.87，P<0.001)。Dariane等[16]發(fā)現非APF組有更低的CT測量平均值。

3.患者相關因素：臨床中除了BMI和腰圍外，年齡和男性也與APF相關，年齡增加和男性性別與內臟脂肪增加可能也存在這種關聯(lián)性。Eisner等[32]發(fā)現男性腎周脂肪的增加大于女性。由于體重增加、肌肉萎縮和周圍脂肪向心性轉移等綜合影響，在30～70歲人群中，男性內臟脂肪增加了200%以上，女性內臟脂肪增加了400%[33]。包括糖尿病、高血壓和吸煙在內的合并癥似乎并不能預測APF，僅Davidiuk等[12]的研究顯示了高血壓與APF相關。

四、APF和PN手術結果

Kocher等[13](n=245，LPN或RPN)、Khene等[11](n=202，RPN)和Dariane等[16](n=135，OPN或RPN)的大樣本研究均證實APF會使手術時間延長、估計失血量更多。Davidiuk等[12]在一項對100例接受機器人輔助腎部分切除術患者的研究中發(fā)現，APF與手術時間延長之間有弱的相關性，但在調整多變量分析后顯示這種相關性不明顯，兩組估計失血量也未見明顯區(qū)別。Bylund等[10]的小樣本(n=29)研究數據顯示APF組手術時間更長，但在估計失血量方面未見明顯異常。其中包括3例接受腹腔鏡冷凍消融治療的患者?？紤]到游離腎門和腫瘤的難度增加，手術時間和估計失血量相應會增加。分析出血量增加是由于游離腎臟和分離APF時血管直接出血導致。

當患者存在APF時盡管會增加手術時間，但熱缺血時間與非APF患者相比無明顯差異[11，15-16]。在夾閉腎動脈之前，APF通常已經被分離，顯露了腎臟及腫瘤，因此，手術時間增加而熱缺血時間無明顯差別。研究中未發(fā)現并發(fā)癥發(fā)生率與APF之間的相關性。這表明盡管PN手術復雜，但有經驗的術者能夠妥善處理術后的并發(fā)癥。

對于APF對腎功能影響的評估，Bylund等[10]研究發(fā)現APF與術后腎功能無相關性，但其研究樣本僅包含29例患者。Dariane等[16]研究發(fā)現與非APF組相比，APF組患者慢性腎臟疾病分級更高以及術前/術后估計的腎小球濾過率更低。

五、前景與展望

目前圍繞APF的研究(包括PN手術結果、MAP評分和風險因素)仍處于起步階段，大多數研究為中小規(guī)模的回顧性研究，尚需要更大規(guī)模的前瞻性研究來驗證或進一步完善MAP評分或通過識別危險因素和手術結果影響來提高風險評分。APF的定義仍然是主觀的，需要客觀的定義以便不同研究之間有更好的可比性，如使用能譜CT對腎周脂肪進行準確、客觀的量化分級。在APF評估中采用多中心研究，可以減少APF研究的誤差。MAP評分系統(tǒng)僅限于對APF的預測，沒有結合當前腎形態(tài)學測量系統(tǒng)，將APF評分與腎形態(tài)學測量系統(tǒng)結合，可能會減少目前臨床醫(yī)生所使用的測量評分系統(tǒng)數量。目前的研究也沒有對開放PN、LPN及機器人輔助腎部分切除術進行比較，尚需包含不同手術方式的隊列研究來說明某一種手術方式在分離APF時是否更具優(yōu)勢或可以減少手術并發(fā)癥。

六、結語

APF的病因是多因素的，與繼發(fā)于代謝綜合征的全身慢性炎癥反應有關。已經確定有幾個風險因素，APF在老年和男性人群中更為普遍，特別是BMI和腰圍測量值較高的人群。APF的影像學危險因素包括腎周脂肪厚度增加和腎周脂肪條索樣改變，基于此形成MAP評分系統(tǒng)，該評分系統(tǒng)預測性能已在小樣本研究中得到驗證。PN手術中APF與手術時間增加和估計失血量有關，與熱缺血時間或術后并發(fā)癥無明顯相關性。尚需要更多的研究來確定APF危險因素及對PN的結果影響。MAP評分系統(tǒng)是否適用于預測我國APF患者需進一步臨床研究和前瞻性研究結果證實。早期識別APF可以幫助外科醫(yī)生評估手術患者的手術相關風險并制定科學、合理的術前計劃。