羅璐，羅麗娜，胡小池

（1.遵義市第一人民醫(yī)院B超診斷室，貴州 遵義 563000；2.婦科，3.乳甲外科）

乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，我國(guó)發(fā)病率約為42∕10萬(wàn)，位居女性惡性腫瘤的第一位，在城市和農(nóng)村居民中死亡率分別居第五和第六位［1］。國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）TNM分期系統(tǒng)規(guī)定乳腺癌腫瘤最大直徑≤2 cm為T1期［2］。該時(shí)期多處于乳腺癌早期，提高早期診斷率對(duì)患者治療以及改善預(yù)后都極為關(guān)鍵。

超聲檢查對(duì)年輕女性致密型乳腺可準(zhǔn)確定位病灶并觀察內(nèi)部結(jié)構(gòu)，而鉬靶X線檢查對(duì)老年女性脂肪型乳腺能敏感顯示微小鈣化灶。二者在乳腺癌診斷中具有一定的互補(bǔ)性，推測(cè)二者聯(lián)合應(yīng)用可提高乳腺癌的診斷準(zhǔn)確性［3］。目前，有關(guān)超聲和鉬靶X線在乳腺癌早期臨床診斷效果比較的試驗(yàn)研究普遍樣本量較小，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)效能相對(duì)較低。二者單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用在乳腺癌早期診斷的價(jià)值尚不夠明確。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了超聲和鉬靶X線單獨(dú)或聯(lián)合使用，對(duì)于腫瘤最大直徑＜2 cm乳腺癌進(jìn)行早期診斷的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：聯(lián)合應(yīng)用超聲以及鉬靶X線檢測(cè)直徑＜2 cm乳腺腫塊的診斷試驗(yàn)；（2）診斷符合與否均以組織病理學(xué)診斷結(jié)果為參照；（3）中國(guó)女性人群。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未聯(lián)合應(yīng)用超聲、鉬靶X線診斷；（2）診斷結(jié)果信息不全或有誤；（3）研究對(duì)象乳腺腫塊最大直徑超過2 cm；（4）未經(jīng)組織病理學(xué)確診。

1.2 測(cè)量指標(biāo) 應(yīng)用Meta-DiSc 1.4軟件計(jì)算超聲、鉬靶X線單獨(dú)或聯(lián)合診斷女性早期乳腺癌合并敏感度（SEN）（SEN超聲、SEN鉬靶、SEN聯(lián)合）、特異度（SPE）（SPE超聲、SPE鉬靶、SPE聯(lián)合）、陽(yáng)性似然比（+LR）（+LR超聲、+LR鉬靶、+LR聯(lián)合）、陰性似然比（-LR）（-LR超聲、-LR鉬靶、-LR聯(lián)合）、診斷比值比（DOR）（DOR超聲、DOR鉬靶、DOR聯(lián)合）、綜合受試者工作特征（SROC）曲線下面積（AUC）（AUC超聲、AUC鉬靶、AUC聯(lián)合）以及Q值（敏感度和特異度等值點(diǎn)，Q超聲、Q鉬靶、Q聯(lián)合）。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)平臺(tái)，檢索2017年8月之前超聲和鉬靶X線診斷2 cm以內(nèi)乳腺癌的有關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索關(guān)鍵詞：earlybreastcancer，ultrasonography，mammography；中文檢索以乳腺癌早期、超聲、鉬靶、聯(lián)合等為檢索關(guān)鍵詞。

1.4 文獻(xiàn)納入與數(shù)據(jù)提取 依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名專業(yè)研究人員單獨(dú)進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索和手工篩選，當(dāng)排除意見不一致時(shí)，最終由二者協(xié)商決定。對(duì)納入文獻(xiàn)分別提取第一作者、發(fā)表年限、研究對(duì)象例數(shù)、平均年齡等一般人口學(xué)的資料、超聲和鉬靶X線檢查方法、聯(lián)合診斷結(jié)果。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照QUADAS診斷研究標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量［4，5］。評(píng)價(jià)條目以“是”、“否”、“不清楚”等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)于納入的合格研究數(shù)據(jù)，應(yīng)用Meta-DiSc 1.4軟件評(píng)估超聲、鉬靶X線單獨(dú)及聯(lián)合診斷試驗(yàn)的的SEN、SPE、LR、DOR以及SROC曲線下面積。當(dāng)納入數(shù)據(jù)間異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.1或I2＜30%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量分析，否則，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 截止2017年8月，共檢索到研究相關(guān)文獻(xiàn)217篇，通過閱讀題目和摘要后排除167篇；閱讀全文后依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，再次排除39篇。以上排除研究主要針對(duì)超聲、鉬靶X線、核磁共振成像（MRI）等對(duì)乳腺癌高危人群篩查，或者幾種診斷方法對(duì)早期乳腺癌診斷價(jià)值進(jìn)行比較等。最終，本研究納入合格文獻(xiàn)11篇［6-16］。納入研究的發(fā)表時(shí)間范圍在2005至2016年，共納入研究對(duì)象1 476例，單個(gè)樣本含量在61～280例。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究中共7篇文獻(xiàn)交待研究對(duì)象為具有可觸及乳腺小腫塊、需作鑒別診斷，明確疾病類型；所納入研究對(duì)象均具有明確的選擇標(biāo)準(zhǔn)、均在超聲和鉬靶X線單獨(dú)和聯(lián)合診斷后接受病理診斷。

2.3 Meta分析結(jié)果 納入的各研究結(jié)果進(jìn)行合并分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究數(shù)據(jù)在SEN、SPE、DOR以及LR計(jì)算時(shí)均發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性（P＜0.05），故合并效應(yīng)分析均采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算效應(yīng)值及相應(yīng)95%置信區(qū)間（CI）。乳腺超聲、鉬靶X線單獨(dú)和聯(lián)合診斷乳腺癌的準(zhǔn)確性結(jié)果見表1～表3。Meta分析結(jié)果表明，超聲檢測(cè)早期乳腺癌在敏感度上略高于鉬靶X線診斷，而特異性方面鉬靶X線診斷較好，而二者聯(lián)合使用會(huì)明顯提高早期乳腺癌診斷的敏感度和特異性。

表1 納入研究應(yīng)用超聲診斷腫塊直徑＜2 cm乳腺癌情況

表2 納入研究應(yīng)用鉬靶X線診斷腫塊直徑＜2 cm乳腺癌情況

表3 納入研究應(yīng)用超聲和鉬靶X線聯(lián)合診斷腫塊直徑＜2 cm乳腺癌情況

本研究應(yīng)用Meta-DiSc軟件對(duì)Logit（TPR）與Logit（FPR）進(jìn)行Spearman相關(guān)分析：超聲診斷r=-0.455，P=0.160；鉬靶 X 線診斷r=0.036，P=0.915；二者聯(lián)合診斷為r=0.21，P=0.385，提示研究結(jié)果間的異質(zhì)性不受閾值效應(yīng)的影響。依據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型繪制SROC曲線，結(jié)果顯示，三種診斷方式SROC曲線下面積和Q值分別為 AUC超聲=0.813 9，Q超聲=0.748 1；AUC鉬靶=0.837 3，Q鉬靶=0.769 3 和 AUC聯(lián)合=0.961 6，Q聯(lián)合=0.906 9。聯(lián)合診斷的AUC面積和Q值明顯高于超聲和鉬靶單獨(dú)診斷，且診斷標(biāo)準(zhǔn)誤（SE）更小。二者單獨(dú)診斷的總體AUC面積及Q值相差不大，見圖1。

圖1 三種診斷方式的SROC曲線

3 討論

目前，超聲和鉬靶X線檢查是臨床上診斷乳腺疾病的常規(guī)手段，二者可從不同側(cè)面反映病灶的特性。醫(yī)務(wù)人員在充分認(rèn)識(shí)二者診斷特點(diǎn)的前提下，做到科學(xué)合理的聯(lián)合應(yīng)用兩種方法。需考慮受試者的年齡、乳腺特點(diǎn)等選擇診斷方式，如年輕受試者、具有致密型乳腺者以及乳房較小者，選擇超聲比較適宜；而乳腺鉬靶X線攝影可通過分析X線片上的腫塊影和鈣化點(diǎn)等來判斷病灶性質(zhì)，在對(duì)年齡較大者（如40歲以上者）或脂肪型女性乳腺疾病的檢查具有一定優(yōu)勢(shì)。按照TNM分期系統(tǒng)，乳腺腫瘤處于T1期，腫瘤直徑＜2.0 cm且無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原發(fā)性乳腺癌被認(rèn)定為早期乳腺癌［17］。乳腺癌從細(xì)胞病變后快速增殖，直至臨床能夠觸及腫塊直至發(fā)生癌變，還需經(jīng)過相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間，及早診斷會(huì)對(duì)改善乳腺腫瘤治療效果及預(yù)后起到積極的作用。

本研究主要針對(duì)基于自查或體檢發(fā)現(xiàn)乳腺小腫塊的女性個(gè)體，病灶在病理性質(zhì)上可能既有良性也有惡性。為明確超聲、鉬靶X線單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)在乳腺癌早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值，本研究擬納入腫塊的最大直徑2 cm以內(nèi)的診斷研究進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。Meta分析結(jié)果顯示，超聲和鉬靶X線診斷的準(zhǔn)確度接近，超聲檢測(cè)早期乳腺癌在敏感度上略高于鉬靶X線診斷，而鉬靶X線診斷特異度方面較好。二者聯(lián)合使用可以明顯提高早期乳腺癌診斷的準(zhǔn)確性，具有最優(yōu)的敏感度、特異度、準(zhǔn)確性、預(yù)測(cè)值等，提示二者合理聯(lián)合診斷早期乳腺癌優(yōu)于單一方法，能夠進(jìn)一步提高早期診斷的準(zhǔn)確性。這與方麗妮［7］、林依耑等［13］的研究結(jié)果一致。

超聲診斷聯(lián)合鉬靶X線診斷在乳腺疾病的檢查方式已被歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家廣泛應(yīng)用于臨床乳腺影像學(xué)檢查［18］，證實(shí)在一定程度上可彌補(bǔ)單獨(dú)診斷方式對(duì)不同病理類型乳腺癌診斷的不足。例如，早期乳腺導(dǎo)管原位癌僅表現(xiàn)出微小簇狀鈣化，對(duì)此單一超聲檢查極易造成漏診，使得診斷敏感性降低；而鉬靶X線檢查途徑則能清晰指示細(xì)小鈣化點(diǎn)，可在臨床診斷價(jià)值上作為補(bǔ)充［19］?？梢?，超聲和鉬靶X線聯(lián)用對(duì)于乳腺腫塊最大直徑＜2 cm的患者診斷更具臨床參考價(jià)值。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍具有一些局限，納入文獻(xiàn)未有合格外文研究；有 4 篇納入研究［6，7，11，15］的研究對(duì)象總例數(shù)均不足100例，樣本量較小，可能會(huì)增加選擇偏倚，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致納入各研究數(shù)據(jù)間異質(zhì)性程度增高。因此，本研究結(jié)果需要在今后的大樣本、多中心診斷研究中證實(shí)，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)參考。