楊興鴿 馬國瑞

膽汁淤積性肝病(ICH)在嬰兒時期患病率較高，尤其以早產(chǎn)兒居多[1]。有研究指出在膽汁淤積后，膽汁難以排入腸道，無法發(fā)揮其對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，從而致腸道菌群紊亂[2]。臨床針對ICH患兒必須盡早采取治療措施，預(yù)防不良事件發(fā)生。既往臨床針對該病主要采用益生菌治療，目的在于糾正腸道菌群紊亂狀態(tài)，雖然能取得一定療效，但總體效果欠佳[3]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸(UDCA)可促進膽汁酸分泌，改變膽汁成分，在多種肝病治療中有一定應(yīng)用價值[4]。然而，目前臨床對于UDCA聯(lián)合雙歧桿菌活菌治療ICH的報道較少。為了分析該聯(lián)用方案的臨床療效，本次研究納入128例ICH患兒為研究對象，致力于提高臨床療效，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

納入我院2015年2月—2018年2月收治的ICH患兒128例，按隨機數(shù)字表法分成觀察組(n=64)、對照組(n=64)。觀察組男性38例，女性26例，年齡1～6個月，平均(3.52±1.28)月；足月兒25例，早產(chǎn)兒39例；病因：Citrin蛋白缺乏3例、巨細(xì)胞病毒感染18例、不明原因43例。對照組男性34例，女性30例，年齡1～6個月，平均(3.61±1.23)月；足月兒27例，早產(chǎn)兒37例；病因：Citrin蛋白缺乏5例、巨細(xì)胞病毒感染19例、不明原因40例。研究方案經(jīng)本院倫理委員會通過，兩組年齡、性別、病因等比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(一)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2013》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷明確；(2)年齡1～6個月；(3)入院前14 d內(nèi)無相關(guān)藥物治療史；(4)有家屬陪同，且知情同意。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并腸炎、菌痢、腹瀉性疾病；(2)先天發(fā)育畸形；(3)腎、心、肺等重要臟器損害；(4)孕母有糖尿病、肝腎損害等慢性疾?。?5)妊娠期有酗酒、吸煙等不良行為。

三、治療方法

(1)對照組：每次取0.5 g雙歧桿菌活菌制劑口服，3次/d；觀察組在此基礎(chǔ)上加用UDCA，20 mg/(kg·d)，口服，1次/d。兩組均治療2周，并評價臨床療效。

四、觀察指標(biāo)

(1)臨床療效：在治療2周后參考《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2013》[5]評估，將療效分成顯效、有效、無效3個標(biāo)準(zhǔn)。顯效：鞏膜、皮膚黃染等癥狀消失，肝臟酶學(xué)、膽紅素下降≥50%；有效：臨床癥狀有所緩解，肝臟酶學(xué)、膽紅素下降不足50%，但有改善；無效：患兒治療前后癥狀及肝臟酶學(xué)、膽紅素未見改善?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)腸道菌群檢測：分別在治療前、治療2周后取250 g糞便，存于-80℃環(huán)境下待測，提取DNA，測定雙歧桿菌、大腸桿菌、乳酸桿菌計數(shù)，并計算雙歧桿菌與大腸桿菌比值。(3)炎癥指標(biāo)：分別在治療前、治療2周后采集2 mL靜脈血，離心20 min，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，分離血清，利用全自動生化分析儀(貝克曼庫爾，AU5800系統(tǒng))與配套試劑盒測定血清白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。(4)觀察不良反應(yīng)。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組治療效果比較

觀察組總有效率為89.06%(57/64)，對照組為75.00%(48/64)，觀察組高于對照組，組間比較差異顯著(P<0.05)。

二、兩組腸道菌群變化比較

在治療前，兩組各指標(biāo)比較無顯著差異(P>0.05)，在治療后，兩組雙歧桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌/大腸桿菌較治療前增高，且觀察組高于對照組，兩組治療后大腸桿菌計數(shù)較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

三、兩組炎癥指標(biāo)比較

在治療前，兩組各指標(biāo)比較無明顯差異(P>0.05)，在治療后，觀察組IL-6、TNF-α低于治療前及對照組，而IL-4、IL-10高于治療前及對照組，組間比較差異顯著(P<0.05)，見表2。

四、兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組惡心、嘔吐、便秘分別為2例、1例、2例，總計發(fā)生率為7.81%(5/64)。對照組發(fā)熱、便秘各1例，總計發(fā)生率為3.13%(2/64)，組間比較無顯著差異(連續(xù)性校正χ2=0.605，P=0.437)。

討 論

本研究針對ICH患兒制定了兩種干預(yù)方案，結(jié)果表明觀察組總體療效及腸道菌群改善效果優(yōu)于對照組，提示UDCA聯(lián)合雙歧桿菌活菌能提高臨床療效，進一步調(diào)節(jié)腸道菌群。雙歧桿菌活菌在ICH治療中應(yīng)用非常廣泛，研究表明它能促進胃腸蠕動恢復(fù)，抑制腸道細(xì)菌生長，從而對腸道菌群紊亂狀態(tài)進行調(diào)節(jié)[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)該藥有利于促進膽紅素排泄、轉(zhuǎn)化，這可能是其治療ICH的重要機制，但單用時總體效果仍不夠理想[7]。UDCA對內(nèi)源性膽酸分泌有促進作用，它能提高親水性膽酸占比，使肝細(xì)胞損害減輕，并且能改善肝組織學(xué)特性[8]。這表明UDCA能減輕肝損害，對改善ICH病情有益。本研究提示UDCA能對腸道菌群進行進一步調(diào)節(jié)，這可能的機制在于該藥可使肝細(xì)胞線粒體通透性增加，促進膽汁排泄，促使膽酸潴留減少，對肝膽細(xì)胞存在保護作用，有利于減輕因肝臟結(jié)構(gòu)破壞所致的腸道黏膜病變，從而調(diào)節(jié)腸道菌群。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組治療后血清IL-6、TNF-α水平下降，血清IL-4、IL-10水平增高，表明兩組方案均能減輕機體炎癥，其中觀察組炎癥緩解較對照組更明顯，提示UDCA結(jié)合雙歧桿菌活菌可以進一步緩解患兒機體炎癥。有研究指出酒精性脂肪肝、病毒性肝炎等多種肝病均可采用UDCA治療，該藥的適用范圍較廣[9]。動物實驗發(fā)現(xiàn)UDCA對機體炎癥有調(diào)節(jié)作用，可有效保護肝功能[10]。這可能的機制在于：(1)該藥對膽汁酸合成存在抑制作用，可使膽汁酸水平下調(diào)，減輕其對肝臟造成的毒性；(2)它可將蛋白激酶C、鈣離子信號通路激活，提高抗膽汁淤積能力；(3)它具有抗氧化作用，且能調(diào)節(jié)免疫功能，對肝細(xì)胞凋亡有抑制作用。本次研究發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較未見顯著差異，表明UDCA的應(yīng)用未增加不良反應(yīng)風(fēng)險，安全性高。此外，在本次研究中，兩組治療后的大腸桿菌計數(shù)比較差異不顯著，出現(xiàn)這種情況可能是因治療周期較短所致，尚未體現(xiàn)二者差異性，但對整體研究結(jié)論無影響。

表1 兩組腸道菌群變化比較(±s，lg/g)

注：與治療前比較，#P<0.05

表2 兩組炎癥指標(biāo)比較(±s，lg/g)

注：與治療前比較，#P<0.05。

本研究證實與單用雙歧桿菌活菌相比，在此基礎(chǔ)上加用UDCA，能進一步提高臨床療效，改善患兒的腸道菌群與炎癥反應(yīng)，且臨床用藥安全性高，不會增加不良反應(yīng)風(fēng)險。本研究的不足之處在于觀察周期較短，納入樣本量少，未來還需擴大樣本量，延長觀察周期進行多中心、大樣本量的研究。