李正鑫 劉成海

Ishak與METAVIR系統(tǒng)是臨床中用以評(píng)價(jià)病毒性肝炎的最常見的兩大半定量評(píng)分體系。兩者均能較好的反映病毒性肝炎的炎癥活動(dòng)度與纖維化程度[1-2]，兩者在判讀中的不同特點(diǎn)已被廣大病理工作者所熟知，但在纖維化的分級(jí)判讀中，仍存在爭(zhēng)議。本文旨在系統(tǒng)論述兩者在炎癥和纖維化程度判讀中的區(qū)別和轉(zhuǎn)換方式，通過探討兩系統(tǒng)中概念的內(nèi)涵和局限，以期更好地應(yīng)用在日常的病理評(píng)價(jià)中，并實(shí)現(xiàn)使應(yīng)用這兩種評(píng)價(jià)系統(tǒng)的研究得以相互比較和系統(tǒng)分析。

一、Ishak和METAVIR半定量評(píng)分系統(tǒng)的產(chǎn)生歷史：

過去20年的工作中，Knodell為我們提供了慢性肝炎組織病理學(xué)的基礎(chǔ)[3]。早期的評(píng)價(jià)系統(tǒng)主要關(guān)注在區(qū)分急性和慢性肝炎，以及揭示決定疾病預(yù)后的病變特征。但在Knodell評(píng)分系統(tǒng)中[4]，將纖維化評(píng)價(jià)融入到炎性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)里。隨著對(duì)疾病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，人們意識(shí)到，纖維化和炎癥是兩種有關(guān)聯(lián)但彼此相互獨(dú)立的病理狀態(tài)，且兩者需要分別進(jìn)行評(píng)定的觀點(diǎn)已經(jīng)成為共識(shí)[5]。

Ishak等是在Knodell系統(tǒng)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了許多細(xì)節(jié)上的修訂[6]。①Ishak采用連續(xù)的整數(shù)評(píng)分替代Knodell系統(tǒng)的跳越式評(píng)分以表示不同嚴(yán)重程度炎癥的評(píng)價(jià)；②炎癥活動(dòng)度和纖維化分期分開進(jìn)行評(píng)估。③炎癥活動(dòng)度用門管區(qū)、界面炎、小葉內(nèi)炎癥、融合性壞死四個(gè)維度進(jìn)行評(píng)價(jià)，與Knodell相比：將融合性壞死從門管周圍炎中分離出來；用界面炎替代碎屑樣壞死來反應(yīng)發(fā)生在界板處的肝細(xì)胞損傷。

法國(guó)METAVIR研究小組通過總結(jié)慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)的病理特征，提出了另一種評(píng)價(jià)方法，根據(jù)決定疾病預(yù)后的病變特征來定義炎癥活動(dòng)度，并選取碎屑樣壞死和小葉內(nèi)壞死病變，作為評(píng)價(jià)公式的兩個(gè)參數(shù)。同時(shí)賦予兩種參數(shù)不同的權(quán)重，而不是像現(xiàn)有的評(píng)價(jià)方法中，將各種參數(shù)的視為一致。

二、慢性乙型肝炎與慢性丙型肝炎的病理特征的異同

Ishak系統(tǒng)是總結(jié)自以慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者為主，包含慢性丙型肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎等慢性肝病患者的肝活檢標(biāo)本。而METAVIR系統(tǒng)單純總結(jié)自CHC患者，因此認(rèn)識(shí)CHB和CHC病理的特點(diǎn)是區(qū)別Ishak與METAVIR系統(tǒng)的關(guān)鍵。

CHC與CHB相比，在整體炎癥程度相似的情況下，門管區(qū)炎癥及小膽管損傷則較明顯，且持續(xù)存在，病變?cè)缙诩纯沙霈F(xiàn)明顯的門管區(qū)淋巴細(xì)胞集聚乃至淋巴濾泡形成、小膽管損害，在進(jìn)展為肝硬化后，纖維間隔內(nèi)仍可見明顯的淋巴細(xì)胞聚集及濾泡形成[7]。

CHB小葉內(nèi)炎癥活動(dòng)較重，特別是中、重度CHB，融合壞死、橋接壞死及多小葉壞死多見；發(fā)生重型肝炎者多；長(zhǎng)期病程中可發(fā)生從輕到重和從重到輕的轉(zhuǎn)換。而CHC小葉內(nèi)炎癥相對(duì)輕，較少發(fā)生融合性壞死或橋接壞死，極少發(fā)生多腺泡、多小葉的壞死。易發(fā)生肝竇細(xì)胞化、嗜酸小體多見等，竇內(nèi)局限或彌漫成串的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，且浸潤(rùn)與小葉內(nèi)肝細(xì)胞損傷無明顯相關(guān)性。

界面性肝炎是發(fā)生在門管區(qū)或纖維間隔與肝實(shí)質(zhì)相交界處的炎癥或侵蝕肝實(shí)質(zhì)的過程。過去很長(zhǎng)一段時(shí)間界面炎被認(rèn)為是評(píng)價(jià)慢性肝炎至肝硬化的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)[8]。界面炎與門管區(qū)周圍肝細(xì)胞缺失以及網(wǎng)織纖維骨架的塌陷有關(guān)，是形成門管區(qū)周圍纖維化的直觀機(jī)制[9]。在CHB和CHC中均表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞性界面炎，可有少量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，當(dāng)兩者炎癥活動(dòng)在同一級(jí)別時(shí)，界面炎程度相當(dāng)。

CHC較CHB于門管區(qū)的纖維化更加明顯，常以擴(kuò)大的門管區(qū)基礎(chǔ)上形成門管區(qū)之間相連的P-P纖維間隔，而門管區(qū)與中央靜脈相連的P-C纖維間隔較CHB發(fā)生少，且纖維間隔的炎癥往往較CHB要輕。但CHC竇周纖維化發(fā)生較早且廣泛，可能提示丙肝的纖維化發(fā)生得更早[7]。

CHC患者較容易出現(xiàn)脂肪變性，通常以大泡性脂肪變性為主；而單純的CHB極少出現(xiàn)脂肪變性。

三、Ishak與METAVIR系統(tǒng)的不同及各自特點(diǎn)：

(一)Ishak與METAVIR中炎癥評(píng)分參數(shù)不同 如上所述，Ishak與METAVIR系統(tǒng)參考的肝活檢標(biāo)本來自不同病種的患者，兩者病理特征各有側(cè)重，因此所納入的評(píng)價(jià)參數(shù)也不同。Ishak評(píng)分系統(tǒng)中，引入了4個(gè)參數(shù)對(duì)炎癥進(jìn)行評(píng)價(jià)，分別是門管區(qū)炎癥、界面炎、融合性壞死和小葉內(nèi)活動(dòng)度。而METAVIR評(píng)分系統(tǒng)中，僅將碎屑樣壞死(界面炎)和小葉內(nèi)活動(dòng)度作為參考指標(biāo)。

METAVIR系統(tǒng)應(yīng)用逐步分析法分析了Ishak系統(tǒng)的4個(gè)參數(shù)，認(rèn)為①門管區(qū)炎癥不作為參數(shù)，原因是門管區(qū)炎癥是定義慢性肝炎的前提，并且碎屑樣壞死與其有很強(qiáng)的相關(guān)性，單獨(dú)評(píng)價(jià)意義很小。②碎屑樣壞死在慢性肝炎中有重要價(jià)值，故作為首選的參數(shù)[8]。③將小葉內(nèi)活動(dòng)度和融合性壞死合并[10]，因CHC的小葉內(nèi)炎癥較少發(fā)生，但不常出現(xiàn)的暴發(fā)性小葉炎癥，與CHC的進(jìn)展密切相關(guān)，即使沒有界面炎仍可以進(jìn)展至肝硬化[11]。

(二)Ishak與METAVIR中界面炎與小葉內(nèi)炎癥權(quán)重不同 在Ishak系統(tǒng)中，將不同病變參數(shù)的權(quán)重視為一致，即不同的參數(shù)被獨(dú)立評(píng)價(jià)后再進(jìn)行相加。在METAVIR系統(tǒng)中，參數(shù)具有不同的權(quán)重，碎屑樣壞死較小葉內(nèi)壞死權(quán)重高，因?yàn)橹鸩椒治龅慕Y(jié)果顯示碎屑樣壞死遠(yuǎn)高于小葉炎癥對(duì)疾病進(jìn)展的影響[10]。

(三)Ishak與METAVIR在纖維化評(píng)價(jià)中跨度不同 Ishak在纖維化評(píng)價(jià)的跨度為0～6，首次區(qū)分了早期肝硬化和完全肝硬化[6]；METAVIR的纖維化評(píng)分跨度為0～4[12]，對(duì)早期肝硬化沒有進(jìn)行歸類，因此有學(xué)者提出，應(yīng)將METAVIR纖維化中的F3一分為二：①F3a：顯著的橋接纖維化；②F3b：不完全(早期)肝硬化。因?yàn)樵骄?xì)的纖維化分期越有助于指導(dǎo)臨床藥物試驗(yàn)準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)[13]。

四、評(píng)分在Ishak與METAVIR系統(tǒng)間的轉(zhuǎn)換：

Elzbieta和Marek[14]，報(bào)道比較了3種組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)來評(píng)價(jià)慢性肝炎(Batts and Luwig，Ishak，METAVIR)顯示出彼此間都具有較好的關(guān)聯(lián)性。因此，系統(tǒng)間可以比較炎癥程度和纖維化等級(jí)。

(一)炎癥評(píng)分間的轉(zhuǎn)換 通常CHC小葉內(nèi)炎癥較輕，以Ishak系統(tǒng)來對(duì)CHC進(jìn)行評(píng)價(jià)可能會(huì)低估病情，所以Gamal Shiha 和Khaled Zalata等[13]認(rèn)為在應(yīng)用Ishak系統(tǒng)評(píng)價(jià)CHC炎癥活動(dòng)度時(shí)應(yīng)將融合性壞死的6分剔除，將滿分設(shè)置為12分。相反，因METAVIR系統(tǒng)中小葉內(nèi)炎癥的權(quán)重較低，其在評(píng)價(jià)CHB中，可能會(huì)得到不正確的結(jié)果，影響對(duì)病情的判斷。因此炎癥評(píng)分的轉(zhuǎn)換，只能由Ishak單項(xiàng)向METAVIR轉(zhuǎn)換。

(二)纖維化評(píng)分間的轉(zhuǎn)換 首先需要明確METAVIR和Ishak系統(tǒng)中不同術(shù)語的內(nèi)涵。“septa”在METAVIR中的意思是橋接纖維，而在Ishak評(píng)分中“septa”和“bridge”是兩個(gè)不同的概念。在Ishak中，septa的意義是擴(kuò)張的門管區(qū)未形成橋接纖維，即未連成門管與門管或門管與中央靜脈的纖維間隔。而bridge是門管與門管、門管與中央靜脈的已相連纖維間隔。

Rozario和Ramakrishna[15]認(rèn)為METAVIR的F2等同于Ishak的F2。而Goodman[16]以及Gamal Shiha和Khaled Zalata等[13]認(rèn)為METAVIR的F1等同于Ishak的F1、F2，METAVIR的F2等同于Ishak的F3。如表1，Ishak的F1和F2的差別是擴(kuò)張門管區(qū)數(shù)量的多與少，在考慮到慢性病變的不均一性和樣本的抽樣誤差等多種因素后，Ishak的F1、F2應(yīng)劃歸在METAVIR的F1中。Goodman[16]認(rèn)為Ishak 5分(不完全肝硬化)應(yīng)該包含在METAVIR F4中；而Gamal Shiha 和Khaled Zalata等[13]則認(rèn)為在實(shí)際應(yīng)用中METAVIR的F3也應(yīng)包含早期肝硬化在內(nèi)，盡管這些并未詳細(xì)闡述在評(píng)分系統(tǒng)細(xì)則當(dāng)中。這種觀點(diǎn)與Bedossa和其他METAVIR小組成員意見一致[10, 12]。

肝硬化過去作為各種慢性肝病終末期的代名詞，其不僅僅包含纖維膠原的沉積、假小葉的形成，同時(shí)還有血管系統(tǒng)的重建[17]。這種血流動(dòng)力學(xué)的改變往往是不可逆的，即使在纖維消退后，異常的血管系統(tǒng)也很難再恢復(fù)正常[18]。基于纖維化的可逆性和血管重構(gòu)在早期肝硬化和完全肝硬化兩個(gè)階段的不同特點(diǎn)，METAVIR系統(tǒng)中F3應(yīng)包含早期肝硬化的概念，而F4是完全的肝硬化(見表1)。這種差別會(huì)使一些對(duì)比兩評(píng)分系統(tǒng)的系統(tǒng)性研究出現(xiàn)一定的分歧。

五、局限與展望：

(一)半定量評(píng)分系統(tǒng)的共性局限 Ishak與METAVIR系統(tǒng)是典型的半定量評(píng)分系統(tǒng)，與其他半定量評(píng)價(jià)系統(tǒng)一樣，具有一定局限性，包括：①樣本隨機(jī)性：肝活檢的標(biāo)本占肝臟的比例極小，樣本隨機(jī)性是不可避免的。在慢性肝病中，炎癥和纖維化本身就是非均一性的。有研究指出，肝活檢標(biāo)本至少需要2cm長(zhǎng)，1.4mm粗，標(biāo)本內(nèi)呈現(xiàn)11個(gè)門管區(qū)時(shí)，才會(huì)呈現(xiàn)比較穩(wěn)定可信的結(jié)果[19]。在經(jīng)過統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)后的大樣本的臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)的誤差才可能會(huì)變小。②評(píng)判主觀性：盡管觀察者之間的差異可以在長(zhǎng)期的專業(yè)訓(xùn)練下縮小，但即使是資深的病理學(xué)家，不同時(shí)間評(píng)價(jià)同1例標(biāo)本，結(jié)論也可能不同。未來可借助自動(dòng)化的定量評(píng)價(jià)模式消除主觀的評(píng)價(jià)的差異性[20]。

(二)評(píng)價(jià)系統(tǒng)的階段性與趨勢(shì)性 肝臟病理可通過判斷炎癥與纖維化的程度預(yù)估疾病的發(fā)展趨勢(shì)。Wanless等[21]總結(jié)的8大肝臟恢復(fù)特征，北京標(biāo)準(zhǔn)[22]選取其中4項(xiàng)，以“進(jìn)展”、“逆轉(zhuǎn)”、“不確定”為基本分類方式，對(duì)CHB肝穿標(biāo)本的纖維化發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了評(píng)定，三組患者間的纖維化定量和血清學(xué)分析均有良好的差異性，但該系統(tǒng)是否適應(yīng)于其他慢性肝病仍有待推廣。北京標(biāo)準(zhǔn)可能較早的預(yù)測(cè)疾病變化的方向，有助于更早的指導(dǎo)臨床以協(xié)助診斷；并為臨床新藥試驗(yàn)提供新的有效的評(píng)價(jià)方式。

表1 Ishak與METAVIR纖維化評(píng)分轉(zhuǎn)換表

表2 Ishak與METAVIR區(qū)別表

(三)脂肪變性與血管病變的獨(dú)立評(píng)價(jià) METAVIR與Ishak系統(tǒng)中，均未將脂肪變性設(shè)為參數(shù)引入到公式。目前非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是導(dǎo)致慢性肝病的第一位常見病因，估計(jì)人群中發(fā)病率可高達(dá)30%，死亡率為6.3%～45%[23]。同時(shí)在合并非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)的慢性肝病患者中，肝纖維化的進(jìn)展和肝癌的發(fā)生率會(huì)有所上升，這提示肝細(xì)胞脂肪變?cè)诩膊∵M(jìn)展中可能是作為一種獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素[24]。

血管病變包括門脈血管瘤、肝竇擴(kuò)張、實(shí)質(zhì)內(nèi)異常的靜脈、靜脈硬化以及異常的門脈等[25-26]。最近研究表明[27]，在不同纖維化程度下，血管病變可呈現(xiàn)出不同的病變趨勢(shì)，這些不同程度的血管病變，有利于我們更深刻的理解纖維化的分期，以及臨床癥狀與病理特征間的微妙聯(lián)系。因此在未來的評(píng)分系統(tǒng)中，有必要對(duì)脂肪變性、血管病變的程度單獨(dú)進(jìn)行評(píng)估。

(四)展望 在病毒性肝炎中，通過有效的抗病毒治療后，肝纖維化及早期肝硬化可以得到逆轉(zhuǎn)已經(jīng)成為普遍的共識(shí)；但即使在有效治療后，仍有小部分患者會(huì)出現(xiàn)疾病的進(jìn)展(失代償、肝癌)。僅僅對(duì)纖維化和炎癥進(jìn)行分類已經(jīng)無法滿足臨床對(duì)病理的期望，臨床渴望病理提供更多的、能夠反映疾病預(yù)后的信息。未來的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，不僅需要基于纖維化、炎癥、血管的變化進(jìn)行疾病階段的分級(jí)，同時(shí)還需要對(duì)參考的預(yù)后特征再次分類。