瞿嫣慧，王 燕，李 藝，吳 瓊，劉亦倫

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海超聲醫(yī)學(xué)研究所，上海 200233

甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）是發(fā)病率僅次于甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的原發(fā)性甲狀腺惡性腫瘤，占所有甲狀腺惡性腫瘤的10%～15%，近年來呈增多趨勢［1］。但其與甲狀腺腺瘤（thyroid adenoma，TA）超聲表現(xiàn)類似，術(shù)前常被誤診為TA。由于缺乏特征性的細胞核特征，術(shù)前細胞學(xué)檢查及術(shù)中冷凍均難以將兩者區(qū)別，往往需要術(shù)后組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)包膜或局部血管浸潤才可診斷。超聲檢查是目前臨床評估甲狀腺結(jié)節(jié)的重要手段，尤其是在診斷PTC方面，但關(guān)于FTC的報道較少。因此，本研究通過研究FTC與TA的臨床特征及術(shù)前超聲聲像圖，探討能否通過臨床特征及超聲聲像圖特征鑒別兩者。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2013年7月—2017年6月于上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院行超聲檢查并經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查證實的55例FTC患者，共56個結(jié)節(jié)。選取同期經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查證實為TA的患者，排除純囊性變者，選取78例共88個結(jié)節(jié)作為對照。

1.2 儀器與方法

在術(shù)前1周內(nèi)檢測患者血清甲狀腺激素及相關(guān)抗體水平，包括游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（free tetraiodothyronine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）及甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）。

超聲檢查儀器包括SIEMENS Acuson S2000、ESAOTE Mylab 90、PHILIPS IU Elite和HITACHI HI Vision 900等，采用線陣探頭，頻率為8～15 MHz。對甲狀腺進行全面掃查，若有多個病灶，以最大或最可疑病灶為觀察對象。

在二維聲像圖上觀察結(jié)節(jié)的大?。ㄒ宰畲髲奖硎荆?、位置（左葉、右葉、峽部）、內(nèi)部回聲（極低回聲、低回聲、等回聲、高回聲）、回聲均一性（回聲均勻、回聲不均勻）、結(jié)節(jié)囊性變（無囊性變、存在囊性變）、形態(tài)（規(guī)則、不規(guī)則）、邊界（清晰、不清）、聲暈（無暈環(huán)、有規(guī)則細暈、有厚薄不均的暈）和鈣化（無鈣化、微鈣化、粗大鈣化、環(huán)形鈣化）情況。

用彩色多普勒血流顯像觀察結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊血流分布情況，采用Frates等［2］的分類方法進行描述：0型，無血流；1型，少許內(nèi)部血流且無周邊環(huán)狀血流；2型，周邊環(huán)狀血流但無或少許內(nèi)部血流；3型，周邊環(huán)狀血流及中等內(nèi)部血流；4型，內(nèi)部血流豐富伴或不伴周邊環(huán)狀血流。

采用頻譜多普勒超聲觀察頻譜形態(tài)特征，并測量結(jié)節(jié)內(nèi)部的收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒張末期流速（end diastolic velocity，EDV）及阻力指數(shù)（resistance index，RI）。由1名超聲科醫(yī)師在不提供病理學(xué)檢查結(jié)果的情況下對所有患者的超聲聲像圖進行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用IBM SPSS 20.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。使用Kolmogorov-Smirnov（K-S）檢驗評估患者年齡以及FT3、FT4、TSH、Tg、TPOAb及TgAb水平是否符合正態(tài)分布，如符合以x±s表示，采用獨立樣本t檢驗進行分析；如不符合，則以中位數(shù)表示，采用非參數(shù)Mann-Whitney秩和檢驗進行分析。兩組間性別及其余聲像圖特征的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

55例FTC患者中男性14例、女性41例，78例TA患者中男性10例、女性68例，兩組患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.062）。K-S檢驗發(fā)現(xiàn)患者年齡符合正態(tài)分布，F(xiàn)TC患者平均年齡為（49.4±15.4）歲，TA患者平均年齡為（50.4±12.7）歲，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.685）。

55例FTC中，1例為雙側(cè)病灶，其余54例為單發(fā)病灶；3例（5.5%）伴有PTC，2例（3.6%）為濾泡型乳頭狀癌，7例（12.7%）伴有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，1例（1.8%）伴有亞急性甲狀腺炎，8例（14.5%）伴有橋本甲狀腺炎。診斷時，有4例（7.3%）出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，4例（7.3%）出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，其中3例（5.5%）既有肺轉(zhuǎn)移又有骨轉(zhuǎn)移。56個FTC結(jié)節(jié)包括2例嗜酸細胞性濾泡癌；4個為廣泛浸潤型（7.1%），其余52個（92.9%）為微浸潤型。

78例TA中，15例（19.2%）為多發(fā)病灶，其中10例（12.8%）為雙葉多發(fā)病灶，68例（87.2%）為單發(fā)病灶；24例（30.8%）伴有PTC，其中1例（1.3%）為濾泡型乳頭狀癌，28例（35.9%）伴有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，11例（14.1%）伴有橋本甲狀腺炎。88個TA結(jié)節(jié)包括1個（1.1%）嗜酸細胞性腺瘤和13個（14.8%）非典型腺瘤。

2.2 術(shù)前血清甲狀腺激素及相關(guān)抗體水平

兩組術(shù)前血清FT3、FT4水平見表1，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.586、P=0.219）。兩組術(shù)前血清TSH、Tg、TPOAb和TgAb水平見表1，Tg水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002），但TSH、TgAb和TPOAb水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.078、P=0.058、P=0.105）。

FTC患者中位術(shù)前血清Tg水平為138.70 ng/mL，高于TA組的46.08 ng/mL。勾畫受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線（圖1），曲線下面積（area under curve，AUC）為0.67，最佳閾值為98.38 ng/mL，此時靈敏度為57.4%，特異度為70.8%，陽性預(yù)測值為66.3%，陰性預(yù)測值為62.4%，準確率為64.1%。

表 1 FTC與TA的血清甲狀腺激素及相關(guān)抗體水平

圖 1 Tg的ROC曲線

2.3 超聲聲像圖特征

FTC與TA的超聲聲像圖特征比較見表2。FTC結(jié)節(jié)最大徑為8～70 mm，平均最大徑為（34.13±15.46）mm，TA結(jié)節(jié)最大徑為3～68 mm，平均最大徑為（27.79±14.59）mm，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.014）。勾畫ROC曲線（圖2），AUC為0.613，最佳閾值為30.50 mm，靈敏度為60.7%，特異度為61.4%，陽性預(yù)測值為61.1%，陰性預(yù)測值為61.0%，準確率為61.1%。

FTC與TA在回聲均一性（P=0.000）、囊實性（P=0.025）、暈環(huán)（P=0.000）、鈣化（P=0.047）方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在回聲水平、位置、形態(tài)、邊界、血流分布、PSV、EDV及RI方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，圖3～4）。

表 2 FTC與TA的超聲聲像圖特征

圖 2 結(jié)節(jié)最大徑的ROC曲線

圖 3 1例FTC（廣泛浸潤型）伴肺轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移患者超聲聲像圖

圖 4 1例TA患者超聲聲像圖

3 討 論

FTC是甲狀腺濾泡上皮來源的一種惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于PTC，占所有甲狀腺惡性腫瘤的10%～15%。它是一種無乳頭狀癌細胞核特征的、有濾泡分化的、存在包膜或局部血管浸潤的腫瘤［3］。TA是一類有濾泡分化、包膜完整且無脈管浸潤的甲狀腺良性腫瘤［3］。由于缺乏典型的細胞核特征，細胞學(xué)檢查難以鑒別FTC與TA，需依靠組織學(xué)標本中發(fā)現(xiàn)包膜或局部血管浸潤或周圍組織浸潤和（或）發(fā)生轉(zhuǎn)移區(qū)分。目前，鑒別FTC與TA是臨床面臨的一個難題。

本研究分析了FTC與TA的臨床特征及超聲聲像圖表現(xiàn)，結(jié)果顯示FTC與TA雖然存在相似之處，但FTC的血清Tg水平常顯著升高，且結(jié)節(jié)更大，多呈實性，內(nèi)部回聲不均勻，存在鈣化，周圍暈環(huán)消失或有厚薄不均的暈環(huán)。

Tg是由甲狀腺濾泡上皮細胞合成，儲存于甲狀腺濾泡腔中的一種大分子糖蛋白，正常情況下只有極微量的Tg進入血液循環(huán)，多用于甲狀腺濾泡上皮來源的分化型腫瘤術(shù)后觀察131I療效及監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［4-5］。本研究中，F(xiàn)TC組術(shù)前血清中位Tg水平高于TA組（138.70 ng/mL vs 46.08 ng/mL），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002），與Lee等［6］和Besic等［7］的結(jié)論一致。這可能是由于FTC生長較快，失去正常的濾泡結(jié)構(gòu)，且呈侵襲性生長，可侵犯包膜血管或存在包膜浸潤，導(dǎo)致Tg大量進入血液循環(huán)。本研究中Tg的最佳閾值為98.38 ng/mL，在既往報道的80～400 ng/mL范圍內(nèi)［6-9］。本研究中19例（24.4%）TA患者術(shù)前Tg水平高于98.38 ng/mL，這可能與其結(jié)節(jié)出現(xiàn)囊性變，存在濾泡破壞有關(guān)。此外，本研究中有2例FTC患者術(shù)前Tg水平＞25 000 ng/mL，且均存在肺及骨轉(zhuǎn)移，提示術(shù)前Tg水平顯著升高可能與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。

關(guān)于結(jié)節(jié)大小對鑒別FTC的意義，目前尚存爭議。Sillery等［10］研究發(fā)現(xiàn)FTC體積明顯大于TA體積；也有學(xué)者［11-13］認為結(jié)節(jié)大小無法鑒別FTC良惡性，但結(jié)節(jié)＞4 cm是術(shù)后遠處轉(zhuǎn)移的危險因素［12］。本研究中FTC平均最大徑為（34.13±15.46）mm，大于FA的（27.79±14.59）mm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.014），且結(jié)節(jié)最大徑的最佳閾值為30.50 mm。

本研究中，F(xiàn)TC內(nèi)部回聲多欠均勻（83.9%），TA內(nèi)部回聲多較均勻（51.1%），與既往研究結(jié)果一致［11］。原因可能是FTC中既有濾泡增生，也存在細胞成分豐富的實體性增殖，導(dǎo)致其聲反射強度不同。

存在囊性變被認為是TA的特征性表現(xiàn)。本研究中大多數(shù)FTC以實性為主（67.9%），而TA以囊實性多見（51.1%），與既往研究結(jié)論一致［10-11，14］。這可能是因為FTC細胞增殖迅速，無TA中可見的自身溶解和退行性變。

眾所周知，微鈣化對診斷甲狀腺惡性腫瘤尤其是PTC有較高的特異度，但其診斷FTC的價值目前尚存在爭議。有學(xué)者認為FTC中無砂粒體，因而FTC中多無微鈣化［15］，但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)鈣化是FTC的獨立危險因素［11，13-14，16］。本研究中，F(xiàn)TC伴鈣化的比例（41.1%）高于TA（20.5%），多呈粗大鈣化，可能需要進一步擴大樣本量以研究鈣化鑒別FTC的價值。

暈環(huán)指甲狀腺結(jié)節(jié)周圍的低回聲帶。本研究中，F(xiàn)TC周圍暈環(huán)消失或有厚薄不均暈環(huán)，而TA周圍可見規(guī)則細暈，與既往研究結(jié)果一致［10，11，13，16］。原因可能是FTC中癌細胞反復(fù)突破包膜，而后被纖維組織覆蓋，致其局部包膜不規(guī)則增厚，超聲上表現(xiàn)為局部暈環(huán)增厚。

本研究中，F(xiàn)TC與TA均呈低回聲或等回聲、形態(tài)規(guī)則、邊界清晰的結(jié)節(jié)，兩組間回聲水平、形態(tài)及邊界差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與兩者的組織學(xué)結(jié)構(gòu)類似有關(guān)。兩組間血流分布及PSV、EDV、RI差異無統(tǒng)計學(xué)意義。既往有研究認為，彩色多普勒超聲對FTC有診斷價值，F(xiàn)TC結(jié)節(jié)內(nèi)部更常見豐富或不規(guī)則血流，而TA結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為周邊血流而內(nèi)部血流較少［13］，也有部分學(xué)者認為兩者間血供差異無統(tǒng)計學(xué)意義［10，16］。本研究為回顧性分析，彩色多普勒血流信息受不同儀器及操作者經(jīng)驗的影響較大，需要進行前瞻性研究以驗證結(jié)節(jié)內(nèi)血流鑒別FTC的價值。

本研究尚存在不足之處。首先，為回顧性研究，僅能通過留存的靜態(tài)圖像及報告描述對結(jié)節(jié)進行評估，無法動態(tài)觀察結(jié)節(jié)整體情況，可能缺少結(jié)節(jié)部分信息。其次，未考慮TgAb、甲狀腺手術(shù)史或藥物對血清Tg水平的影響。

綜上所述，本研究通過比較FTC與TA患者的臨床特征及超聲聲像圖特征，發(fā)現(xiàn)相比TA，F(xiàn)TC患者術(shù)前血清Tg水平更高，結(jié)節(jié)更大，內(nèi)部回聲不均勻，多呈實性，內(nèi)部存在鈣化，周圍無暈環(huán)或有厚薄不均暈環(huán)。因此，甲狀腺超聲檢查發(fā)現(xiàn)無囊性變、內(nèi)部回聲不均勻的大結(jié)節(jié)，周邊無或有厚薄不均的暈環(huán)，內(nèi)部可見鈣化，且伴血清Tg水平升高，應(yīng)警惕FTC的可能。