邵世清，黃 貴， 田 君,張紅霞，王社蓮,張永艷

1) 河南大學(xué)淮河醫(yī)院婦產(chǎn)科 河南開(kāi)封 475000 2) 河南大學(xué)淮河醫(yī)院病理科 河南開(kāi)封 475000

上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epitheliodtrophoblastictumor,ETT)是一種非常罕見(jiàn)的特殊類(lèi)型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，迄今國(guó)內(nèi)外僅有100余例的報(bào)道，占整個(gè)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的1.39%～2.00%[1]，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可發(fā)生肺、陰道、附件、盆壁、腎等多個(gè)部位的轉(zhuǎn)移[2]，具有癌的特征。有研究[3]表明ETT組織中含有來(lái)自父源的新等位基因和Y染色體基因位點(diǎn)，提示ETT來(lái)源于妊娠而非自身。為了提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)收集河南大學(xué)淮河醫(yī)院婦產(chǎn)科診治的4例ETT患者資料，對(duì)其臨床特征、病理特點(diǎn)、免疫表型特點(diǎn)、治療及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)，報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1一般資料4例均于2000年5月至2017年8月被河南大學(xué)淮河醫(yī)院收治，入院后常規(guī)進(jìn)行病史采集、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查。4例的基本資料見(jiàn)表1。其中1例發(fā)生闊韌帶轉(zhuǎn)移。

1.2影像學(xué)檢查彩超(圖1A)示：病灶位于子宮下段，包塊邊界清晰，其周邊具有低回聲暈帶，常見(jiàn)周邊型血流分布，呈環(huán)形，內(nèi)部血流稀少或無(wú)顯示。MRI(圖1B)示邊界清晰的異常信號(hào)影，T1WI等信號(hào)或稍低，T2WI以稍高或等信號(hào)為主；增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為輕度均勻或不均勻強(qiáng)化，內(nèi)可見(jiàn)出血、壞死或囊變。

表1 4例ETT患者的基本資料

A:彩超；B：MRI

1.3病理表現(xiàn)2例通過(guò)診刮取得標(biāo)本，另2例通過(guò)宮腔鏡檢查取得標(biāo)本。 病理科常規(guī)給予HE染色及免疫組化染色，確診為ETT。采用國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤解剖分期和預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(2000年)[4]進(jìn)行病理分期，病例1～4分別為4、5、4、7期。

4例病灶均位于子宮下段或?qū)m頸處，病灶直徑3～6 cm，位于肌壁間，向?qū)m腔突出，呈菜花狀或結(jié)節(jié)狀，質(zhì)地偏軟，腫瘤切面灰黃或灰褐色，伴局部出血壞死，可呈囊實(shí)性或海綿狀。鏡下可見(jiàn)統(tǒng)一的單核中間滋養(yǎng)層細(xì)胞，呈巢狀或條索狀分布，可見(jiàn)嗜酸性玻璃樣物質(zhì)沉積和細(xì)胞壞死，其圍繞腫瘤細(xì)胞形成大小不等的腫瘤細(xì)胞島，形成特征性的“地圖狀”壞死。腫瘤細(xì)胞中等大小，核卵圓形或圓形，染色較深，核仁小，易見(jiàn)核分裂象。多數(shù)腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)透明，少數(shù)為嗜雙色性；少部分腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，嗜酸性，核較大，染色深。腫瘤細(xì)胞巢中或腫瘤細(xì)胞之間表現(xiàn)出上皮樣細(xì)胞生長(zhǎng)的特點(diǎn)。

免疫組化染色結(jié)果(圖2)顯示，細(xì)胞角蛋白(AE 1、3、7和18)、上皮性鈣黏附蛋白(E-cadherin)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR) 和上皮膜抗原(EMA)、CD10、人類(lèi)白細(xì)胞抗原G(human leukocyte antigen G，HLA-G)、P63均呈彌漫性陽(yáng)性；少部分腫瘤細(xì)胞HCG陽(yáng)性表達(dá)，黑色素瘤細(xì)胞黏附分子(Mel-CAM)、胎盤(pán)堿性磷酸酶(placental alkaline phosphatase，PLAP)、人胎盤(pán)催乳素(hPL)呈局灶陽(yáng)性表達(dá)；Ki-67指數(shù)為10%～25%。

A：上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞(HE)；B：EGFR;C：hPL;D:HCG;E:P63;F:Ki-67

1.4治療4例患者均無(wú)生育要求。與患者及家屬詳細(xì)溝通病情后，給予腹腔鏡全子宮切除術(shù)。手術(shù)均由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師實(shí)施，均順利完成。4例患者術(shù)后均恢復(fù)良好，術(shù)后1～2周開(kāi)始化療。1例患者首先給予MTX單藥化療，肌內(nèi)注射MTX 0.4 mg/(kg·d),連續(xù)5 d, 2個(gè)療程;血β-HCG下降不理想，改為EMA-CO方案化療2個(gè)療程，血HCG降至正常，繼續(xù)鞏固1個(gè)療程，共3個(gè)療程。余3例術(shù)后均采用EMA-CO方案化療3～5個(gè)療程。EMA-CO聯(lián)合方案:第1天， VP16靜脈注射100 mg/m2，Act-D靜脈注射0.5 mg，MTX靜脈注射100 mg/m2，MTX靜脈滴注200 mg/m2持續(xù)12 h；第2天， VP16靜脈滴注100 mg/m2，Act-D靜脈注射0.5 mg；第2天， 四氫葉酸(CF)靜脈注射15 mg，從靜脈注射MTX開(kāi)始24 h后給藥，每12 h 1次，共2次；第4～7天無(wú)用藥；第8天，VCR靜脈注射1.0 mg/m2， CTX靜脈注射600 mg/m2。

1.5隨訪(fǎng)出院后3個(gè)月第1次隨訪(fǎng)，以后每6個(gè)月隨訪(fǎng)1次，3 a后每年隨訪(fǎng)1次直至終生。隨訪(fǎng)內(nèi)容有詢(xún)問(wèn)病史(包括腹痛、咳嗽、咯血等癥狀)，婦科檢查，血β-HCG檢測(cè)，必要時(shí)行盆腔超聲、X線(xiàn)胸片或CT檢查。4例均無(wú)復(fù)發(fā)，無(wú)死亡。

2 討論

ETT由Shih等[5]于1998年首次報(bào)道并命名，2003 年WHO將 ETT列入女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)之中。ETT多見(jiàn)于育齡期女性，Keser等[6]報(bào)道ETT發(fā)病年齡為15～48歲(平均36.1歲)，通常在妊娠后1～18 a(平均 6.2 a)發(fā)病。本組4例發(fā)病年齡32～46歲，距前次妊娠時(shí)間8～118個(gè)月。有文獻(xiàn)[7]報(bào)道，ETT患者中繼發(fā)于足月妊娠、自然流產(chǎn)、葡萄胎的比例分別為67%、16%、16%，Shen等[8]報(bào)道轉(zhuǎn)移率為25%；本組4例符合上述特點(diǎn)。ETT患者主要臨床表現(xiàn)為異常陰道出血；當(dāng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，如下腹疼痛等，同時(shí)伴有β-HCG輕度升高，與胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental sitetrophoblastic tumor，PSTT)表現(xiàn)相似，但遠(yuǎn)不及絨毛膜癌(choriocarcinoma，CC)患者的β-HCG水平高。有文獻(xiàn)[9]報(bào)道初次就診時(shí)約69%的患者β-HCG小于2 500 IU/L，本組血β-HCG值為188.6～3 320.8 IU/L。從上述分析可以看出，ETT缺乏特異性臨床表現(xiàn)，診斷比較困難，容易誤診為不全流產(chǎn)、CC、PSTT等。因此，應(yīng)盡早通過(guò)診刮或?qū)m腔鏡檢查取材進(jìn)行病理檢查。

ETT是由絨毛膜型中間滋養(yǎng)葉細(xì)胞構(gòu)成，腫瘤呈膨脹式生長(zhǎng)，呈“地圖狀”或“島嶼狀”排列，腫瘤細(xì)胞圍繞血管壁，一般不侵犯血管壁；上皮性標(biāo)志物AE(1、3、7和18)、E-cadherin、EGFR、EMA和CD10等均呈彌漫性陽(yáng)性表達(dá)，滋養(yǎng)細(xì)胞標(biāo)志物HCG、hPL、PLAP、Mel-CAM、P63等呈局灶性陽(yáng)性表達(dá)，HLA-G呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá),Ki-67指數(shù)為10%～25%。CC顯微鏡下可見(jiàn)滋養(yǎng)葉細(xì)胞、中間型滋養(yǎng)葉細(xì)胞和合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞排列成巢狀或條索狀，腫瘤細(xì)胞異型性明顯，核分裂相明顯，腫瘤內(nèi)無(wú)間質(zhì)和血管，伴有明顯出血、壞死；HCG呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，P63 和hPL則呈陰性表達(dá)[10]，Ki-67指數(shù)大于50%[11]。PSTT顯微鏡下可見(jiàn)由形態(tài)單一的胎盤(pán)中間滋養(yǎng)葉細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞體積較大，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，呈條索狀、片狀或島嶼狀排列，多向肌壁間浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，常侵犯血管壁；HCG 呈陽(yáng)性表達(dá)， h PL呈彌漫陽(yáng)性表達(dá)，P63陰性[12]，Ki-67指數(shù)相對(duì)較低(15%～25%)[11]。

ETT是類(lèi)似于PSTT的低度惡性腫瘤，發(fā)病率較低，生長(zhǎng)緩慢，但很多病例具有較強(qiáng)的侵襲性及致命性的臨床表現(xiàn)。目前人們對(duì)其發(fā)病機(jī)制及生物學(xué)行為了解較少，仍缺乏統(tǒng)一規(guī)范的診療方案。通常采用手術(shù)為主、化療為輔的治療措施。對(duì)于解剖分期Ⅰ期、年輕有生育要求者，可行刮宮或局部病灶剔除術(shù)，保留子宮；若無(wú)生育要求，可行全子宮切除術(shù)，目前不常規(guī)考慮切除卵巢，不常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。對(duì)于Ⅱ～Ⅳ期患者，需給予全子宮切除及盆腹腔可疑病灶切除，是否有必要行盆腔淋巴結(jié)清掃仍有爭(zhēng)議?；熢贓TT治療中的價(jià)值尚不確定，ETT化療指征也不明確，但對(duì)有高危因素的患者化療是必要的。有研究[13]認(rèn)為，發(fā)病時(shí)間距末次妊娠時(shí)間大于2 a，浸潤(rùn)深度，壞死組織占腫瘤比例，高倍鏡下核分裂象大于6/10 等為 ETT 的高危因素等。目前尚無(wú)統(tǒng)一化療方案，有文獻(xiàn)[14]報(bào)道的聯(lián)合化療方案有EMA-CO、EMA-EP及FAEV等。謝辛等[4]認(rèn)為術(shù)后HCG正常后，低?；颊咧辽凫柟袒?個(gè)療程，通常共2～3個(gè)療程；高?；颊呃^續(xù)化療3個(gè)療程，其中第一療程必須為聯(lián)合化療。本組3例術(shù)后采用EMA-CO聯(lián)合方案，1例MTX單藥化療失敗后改EMA-CO方案，均治愈，提示EMA-CO聯(lián)合方案在ETT治療方面有一定優(yōu)勢(shì)。也有研究者[15]認(rèn)為，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療與單獨(dú)手術(shù)相比，并不能使患者獲益。對(duì)于ETT術(shù)后化療與否、化療的指征、化療方案的選擇，以及化療效果的評(píng)價(jià)均有待進(jìn)一步總結(jié)。