歐艷芬 李雪斌

[專家介紹]李雪斌，神經(jīng)病學(xué)教授、主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任右江民族醫(yī)學(xué)院黨委常委、副校長、黨委組織部部長。受聘為中國醫(yī)院協(xié)會醫(yī)院文化專業(yè)委員會常務(wù)委員、中國醫(yī)師協(xié)會人文醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員、中國康復(fù)技術(shù)轉(zhuǎn)化及發(fā)展促進(jìn)會常務(wù)理事、中國醫(yī)師協(xié)會康復(fù)醫(yī)師分會委員、廣西醫(yī)院協(xié)會醫(yī)院文化建設(shè)專業(yè)委員會主任委員、廣西醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會副主任委員、百色市醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會主任委員。歷獲白求恩式好醫(yī)生、廣西五一勞動獎?wù)?、百色市先進(jìn)工作者、百色市優(yōu)秀共產(chǎn)黨員、廣西高校優(yōu)秀教務(wù)管理先進(jìn)個人、廣西衛(wèi)生系統(tǒng)創(chuàng)先爭優(yōu)優(yōu)秀共產(chǎn)黨員、廣西衛(wèi)生系統(tǒng)科技工作先進(jìn)工作者、廣西高校優(yōu)秀共產(chǎn)黨員等獎項或榮譽(yù)稱號。 先后主持國家自然科學(xué)基金課題2項、省部級課題4項、廳級課題4項，在省級以上學(xué)術(shù)刊物發(fā)表論文60多篇，其中SCI收錄4篇。主編出版教材3本、專著3部。獲廣西科技進(jìn)步獎二等獎1項、廣西高等教育自治區(qū)級教學(xué)成果獎三等獎1項、廣西衛(wèi)生技術(shù)適宜推廣獎二等獎1項，百色市科技創(chuàng)新獎一等獎1項、百色市科技進(jìn)步獎二等獎2項。

【摘要】?卒中后抑郁（PSD）是腦卒中后常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)、認(rèn)知功能的康復(fù)及心身健康，降低生活質(zhì)量，且發(fā)病率高、致殘率高，自殺風(fēng)險大，加重了患者家庭及社會負(fù)擔(dān)，故積極有效的治療尤為重要。該文就目前卒中后抑郁的臨床治療進(jìn)行了綜述。

【關(guān)鍵詞】?卒中后抑郁;藥物治療;非藥物治療

中圖分類號：R743.3???文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A???DOI：10.3969/j.issn.10031383.2019.02.001

【Abstract】?Poststroke depression（PSD） is a common complication of stroke，which seriously affects the recovery of neurological function，rehabilitation of cognitive function and mental health of stroke patients，and reduces the quality of life.PSD has a high incidence，high disability rate and high risk of suicide，which increases burden of patients family and society.Therefore，active and effective treatment is particularly important.This article reviews the current clinical treatment of PSD.

【Key words】?PSD;drug therapy;nondrug therapy

卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）是腦卒中后常見的并發(fā)癥，可發(fā)生于卒中病程的任何時期，臨床表現(xiàn)以興趣減退、快感缺失、思維遲緩、睡眠障礙、體重減輕等心境障礙為主，嚴(yán)重者甚至有自殺意念及行為。目前國內(nèi)外多數(shù)報道PSD發(fā)病率為40%～50%，且呈逐年上升趨勢[1]。PSD發(fā)病率高，不僅嚴(yán)重影響卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)、認(rèn)知功能的康復(fù)、生活質(zhì)量及心身健康，還加重了患者的精神痛苦，增加了致殘率、死亡率及自殺風(fēng)險，給患者個人、家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。有關(guān)PSD的發(fā)病機(jī)制至今尚不完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為卒中病灶破壞了腦干與皮質(zhì)聯(lián)系的單胺類神經(jīng)元、腎上腺素能神經(jīng)元及其徑路，導(dǎo)致?lián)p害區(qū)5羥色胺（5hydroxytryptamine，5HT）、多巴胺（dopamine，DA）、去甲腎上腺素 （norepinephrine，NE）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成減少，從而誘發(fā)抑郁[3～4]。有研究發(fā)現(xiàn)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平降低及其通路改變、炎性細(xì)胞因子水平升高、下丘腦垂體腎上腺軸（HPA）的功能紊亂等均參與PSD的發(fā)生、發(fā)展[5]。也有學(xué)者認(rèn)為，心理、社會因素及家庭關(guān)系是PSD發(fā)生的高危因素，卒中患者因神經(jīng)功能缺損、生活自理能力差、經(jīng)濟(jì)狀態(tài)及社會地位改變、生活不良事件、家庭及社會支持不足等導(dǎo)致患者心理失衡，進(jìn)而誘發(fā)抑郁[6]。因此，PSD被認(rèn)為是生物心理社會因素共同作用的復(fù)雜疾病?，F(xiàn)階段，PSD治療主要包括藥物治療及非藥物治療，國內(nèi)以藥物治療為主，本文將對PSD的臨床治療進(jìn)行綜述。

1?PSD的藥物治療

1.1?抗抑郁藥物治療?目前臨床上治療PSD的藥物以抗抑郁藥物為主，有較多研究證實抗抑郁藥物不僅能有效緩解或改善PSD患者的抑郁及焦慮癥狀，還能促進(jìn)認(rèn)知功能的康復(fù)[7～8]，其作用機(jī)制可能與抗抑郁藥物能調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝有關(guān)。但抗抑郁藥物具有一定毒副作用，考慮到PSD患者的安全性及藥物耐受性，目前抗抑郁藥物治療原則為盡可能單一用藥、最小有效劑量起始、足量及足療程，一般不建議聯(lián)用。現(xiàn)階段，臨床常用的抗抑郁藥主要包括以下幾類：單氨氧化酶抑制劑（MAOIs）、三環(huán)類藥物（TCAs）、選擇性5羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥（SNRIs）、去甲腎上腺素能和特異性5HT能抗抑郁藥（NaSSAs）、5羥色胺受體拮抗和再攝取抑制藥（SARIs）。

1.1.1?MAOIs?MAOIs是第一個應(yīng)用于臨床抗抑郁治療的藥物，其作用機(jī)制可能為通過抑制單胺氧化酶（MAO）的活性，從而提高腦內(nèi)生物胺的水平而發(fā)揮抗抑郁作用。MAOIs包括老一代制劑和新一代制劑，老一代MAOIs因毒副作用大，能引發(fā)高血壓危象、損害肝臟及造血系統(tǒng)，目前臨床上已不常用。新一代MAOIs起效快、藥效作用短及可逆、副作用少，不引發(fā)高血壓危象，其代表藥物為嗎氯貝胺，常應(yīng)用于難治性抑郁癥及老年患者，尤其適用于精神運(yùn)動性遲滯的抑郁癥患者[9]。

1.1.2?TCAs?TCAs是較早應(yīng)用于抗抑郁治療的藥物，是20世紀(jì)50～80年代首選的抗抑郁藥物，其作用機(jī)制為阻斷NE和5HT的再攝取，使突觸間的神經(jīng)遞質(zhì)濃度升高以達(dá)到治療效果，常用藥物有阿米替林、去甲替林、多慮平、丙米嗪等，對合并慢性疼痛、失眠等患者具有獨特治療效果。但TCAs安全性低，在使用過程中需密切監(jiān)測血藥濃度，有研究表明TCAs具有抗膽堿能活性，可引發(fā)直立性低血壓、心律失常、心臟停搏、青光眼、前列腺增生等，有心臟疾病患者及老年患者應(yīng)慎用，且易誘發(fā)譫妄[10]，因此，不建議將TCAs作為治療PSD的第一線選擇。

1.1.3?SSRIs?SSRIs是一種新型抗抑郁藥物，于20世紀(jì)80年代后期引入，其適應(yīng)證多、副作用少，是目前臨床上治療PSD的首選藥物。其作用機(jī)制為選擇性抑制5HT再攝取，提高突觸間隙5HT濃度以改善抑郁癥狀，由于其對膽堿能或組胺能受體沒有（或低）親和力，因此與TCAs相比具有更好的耐受性。SSRIs代表藥物有舍曲林、氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、氟伏沙明等，其中舍曲林作用最強(qiáng)，對5HT選擇性高，與其他藥物相互作用較小，對NE、H1、M1受體均無親和性，因此抗膽堿能不良反應(yīng)和心臟毒性較少，是老年P(guān)SD患者的一線選擇藥物。但在一項近期薈萃分析表明，西酞普蘭與其他SSRIs相比，其療效更高[11]。也有研究發(fā)現(xiàn)SSRIs的使用可能會引起一些相對頻繁的副作用，如胃腸道癥狀、頭痛、性功能障礙和失眠等，出血并發(fā)癥的風(fēng)險也可能增加，包括腦內(nèi)出血，可能與抑制血小板聚集有關(guān)[12]。

1.1.4?SNRIs?SNRIs能夠通過阻斷5HT和NE神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取以達(dá)到抗抑郁效果，其對膽堿能受體、組胺受體、α1受體親和力低，相關(guān)不良反應(yīng)小，故患者對SNRIs具有良好的耐受性。主要代表藥物為文拉法辛、度洛西汀、米那普侖等。文拉法辛能通過對5HT和NE雙受體的抑制作用，快速下調(diào)腎上腺素受體，迅速發(fā)揮抗抑郁作用。有研究發(fā)現(xiàn)文拉法辛比米氮平起效更快，但其具有升高血壓、引發(fā)失眠及惡心等不良反應(yīng)，程度較輕微，予對癥處理后能很快緩解[13]。Zhang等[14]的研究表明，度洛西汀的預(yù)防性使用不僅降低了PSD的發(fā)病率，還促進(jìn)了神經(jīng)功能的康復(fù)，并且能提高患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量。另外一項研究發(fā)現(xiàn)，與舍曲林和西酞普蘭的治療效果相比，度洛西汀能更大、更有效地改善PSD患者的抑郁及焦慮癥狀[15]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用SNRIs能增加顱內(nèi)出血風(fēng)險[16]。關(guān)于SNRIs安全性及有效性，有待進(jìn)一步大樣本實驗研究證實。

1.1.5?NaSSAs?NaSSAs是一類新型抗抑郁藥物，可通過阻斷中樞性α2腎上腺素能自受體和相關(guān)異質(zhì)受體來增加NA和5HT神經(jīng)傳遞，從而實現(xiàn)有效預(yù)防和治療PSD[17]。代表藥物為米氮平，具有抗抑郁、鎮(zhèn)靜，改善焦慮及睡眠作用，對重度抑郁及伴有明顯焦慮和睡眠障礙的PSD患者效果更好。有研究發(fā)現(xiàn)，米氮平與帕羅西汀相比，療效相當(dāng)，起效更快，更有利于PSD患者早期康復(fù)[18]。米氮平耐受性較好，不良反應(yīng)較少，但有增加體重及鎮(zhèn)靜作用，不宜與安定、其他抗抑郁藥物聯(lián)用。

1.1.6?SARIs?SARIs主要通過阻斷5HT2受體、抑制5HT和NE的再攝取顯現(xiàn)出抗抑郁作用，代表藥物為曲唑酮和奈法唑酮。既往有多數(shù)文獻(xiàn)報道曲唑酮對抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、失眠、性功能障礙均有效[19～20]，因無抗膽堿能反應(yīng)和認(rèn)知不良反應(yīng)，適用于老年患者。有一項研究發(fā)現(xiàn)，在治療抑郁癥方面，奈法唑酮與氟西汀相比，其安全性和有效性均較好[21]。

1.2?其他藥物?除以上闡述的藥物外，其他可用于臨床治療PSD的藥物包括中藥、精神興奮藥物、植物類藥物等。從中醫(yī)的角度來看，PSD的主要證候特征是氣滯血瘀、肝氣郁結(jié)及氣郁化火，中醫(yī)藥治療PSD的重難點是對患者進(jìn)行疏肝解郁以及醒腦開竅，因此理氣藥、活血化瘀藥及醒腦開竅藥在PSD的治療中發(fā)揮著重要作用[22]。賈春霞等[23]研究發(fā)現(xiàn)理氣活血解郁方聯(lián)合認(rèn)知行為療法治療老年P(guān)SD效果明顯。精神興奮藥物主要代表有哌甲酯、利他林、丁胺苯丙酮、阿托西汀，其通過影響神經(jīng)突觸間隙NE、5HT等神經(jīng)遞質(zhì)濃度達(dá)到治療目的，哌甲酯和利他林具有起效快、耐受性好、不良反應(yīng)少等特點。但由于臨床上缺乏隨機(jī)大樣本及對照試驗，目前精神興奮藥物的療效尚不能確定。有關(guān)植物類藥物治療PSD的療效和安全性，目前未得到大規(guī)模臨床研究證實，且價格昂貴，因此并未用作PSD的一線治療藥物。

2?PSD的非藥物治療

2.1?認(rèn)知療法?認(rèn)知行為療法（CBT）是一種通過改變患者的觀念、思維方式及行為來糾正患者錯誤思想，克服其心理問題和消極行為的短療程心理療法，幫助患者意識到自己的消極狀態(tài)，從而學(xué)會調(diào)控情緒、保持樂觀及現(xiàn)實的思維以達(dá)到治療目的[24～25]。國內(nèi)學(xué)者李麗君等[24]通過meta分析發(fā)現(xiàn)認(rèn)知行為療法聯(lián)合抗抑郁藥物治療比單純使用抗抑郁藥物治療PSD效果更為顯著，還可促進(jìn)患者神經(jīng)功能的康復(fù)。國外也有研究證實CBT治療PSD效果良好，尤其在治療中度、重度抑郁方面的效果與藥物治療的效果相近，且無相關(guān)副作用，常在治療后4～8周內(nèi)抑郁癥狀會有明顯的緩解[25]，還能降低藥物治療的復(fù)發(fā)率[26]。Broomfield等[27]研究還發(fā)現(xiàn)CBT聯(lián)合抗抑郁藥物治療效果更為顯著。

2.2?音樂療法?是一種通過專門設(shè)計的音樂行為，讓患者經(jīng)歷音樂體驗以刺激其涉及認(rèn)知、語言、情感和感覺等大腦功能區(qū)，從而消除或緩解患者的心理障礙，增強(qiáng)主觀意志活動及信心，提高應(yīng)激能力的治療方法[28]。有關(guān)音樂治療PSD的作用機(jī)理，大多學(xué)者認(rèn)為音樂可以通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的大腦邊緣系統(tǒng)、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和非特殊投射區(qū)域的功能，從而對人的軀體及內(nèi)臟功能進(jìn)行調(diào)節(jié)[29]。陳先德等[30]將98例PSD患者分為音樂治療組和對照組，音樂治療組采用音樂治療+抗抑郁藥物治療，對照組采用常規(guī)抗抑郁藥物治療，治療8周后音樂治療組漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分下降較對照組顯著，研究發(fā)現(xiàn)音樂治療聯(lián)合抗抑郁劑治療PSD較單用抗抑郁劑治療效果更顯著。Eum等[31]研究表明音樂療法可改善PSD患者的抑郁及焦慮情緒，還能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，并能激發(fā)患者的積極情緒和康復(fù)治療動機(jī)，也有助于提高PSD患者日常生活能力及社會功能。目前標(biāo)準(zhǔn)化的音樂療法作為一種治療多種疾病的新方法正在被應(yīng)用，它是一種無副作用、成本低的治療方法，具有較強(qiáng)的臨床應(yīng)用價值，已被作為治療PSD的手段之一。但音樂療法也受個人修養(yǎng)、文化程度、喜好等多種因素影響，在臨床實施中具有一定的困難，需要進(jìn)一步研究。

2.3?針灸療法?主要包括體刺療法、頭針療法、電針療法、針?biāo)幉⒂谩⒕姆?、腹針療法、耳針療法、眼針療法、新九針療法等，不同的針刺療法，選擇的穴位不同，其作用機(jī)制可能為針灸可以通過興奮下丘腦及大腦皮層、調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)及腦神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平、降低炎癥細(xì)胞因子等來改善抑郁狀態(tài)[31]。李鴻杰等[32]研究發(fā)現(xiàn)針刺應(yīng)堂、百匯、四神聰?shù)妊ㄎ?周后能明顯改善PSD患者的抑郁癥狀，效果與氟西汀相近，并且起效更快。還有研究表明，針灸療法不僅能顯著改善PSD患者抑郁癥狀，還能促進(jìn)患者的神經(jīng)功能康復(fù)以提高其生活質(zhì)量，是一種簡便、安全、經(jīng)濟(jì)、無副作用的治療方法，值得推廣[33]。但針灸療法缺乏完整的辨證體系，缺少大樣本實驗、隨機(jī)性差，穴位的選擇及療效的判定缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這需要在今后的研究中進(jìn)一步探索。

2.4?重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療法（rTMS）?rTMS的作用機(jī)制是利用電磁感應(yīng)原理，通過時變電磁場刺激大腦不同區(qū)域的腦神經(jīng)細(xì)胞來調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，從而達(dá)到抗抑郁的作用。有研究表明，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能調(diào)節(jié)左側(cè)前額背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域的5HT/HT的局部代謝，對抑郁具有預(yù)防作用[34]。Perera等[35]臨床試驗證明rTMS對改善PSD患者的抑郁癥狀具有積極作用，尤其對重度抑郁效果顯著，可作為一種安全、便捷、無不良反應(yīng)的治療手段應(yīng)用于PSD的治療。

2.5?高壓氧療法（HBO）?HBO治療PSD作用機(jī)制可能為：高壓氧能夠明顯提高機(jī)體血氧含量，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，改善腦缺血、缺氧，減輕腦組織缺血再灌注損傷;還可提高機(jī)體的應(yīng)激能力，改善微循環(huán)調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)腦神經(jīng)功能康復(fù)，而且對大腦皮質(zhì)功能還具有雙向調(diào)節(jié)作用，能有效改善睡眠質(zhì)量，糾正焦慮和抑郁心境。尹俊雄等[36]研究發(fā)現(xiàn)HBO治療PSD效果較好，還能促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)及提高生活自理能力。陳敬毅等[37]將60例PSD患者隨機(jī)分成兩組，觀察組采用高壓氧聯(lián)合艾司西酞普蘭及心理干預(yù)治療，對照組用艾司西酞普蘭及心理干預(yù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方案治療PSD均有一定療效，但HBO聯(lián)合艾司西酞普蘭及心理干預(yù)治療效果更為顯著，還能顯著促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。但由于缺少高質(zhì)量、大樣本隨機(jī)對照試驗研究，HBO療法在PSD的治療應(yīng)用方面，目前尚無統(tǒng)一規(guī)范的方案，其療效和安全性有待進(jìn)一步驗證。

3?小結(jié)

目前PSD發(fā)病率高，可嚴(yán)重影響卒中患者的神經(jīng)功能及認(rèn)知功能的恢復(fù)，且致殘率及死亡率高，給患者及其家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故積極有效的治療尤為重要。目前國內(nèi)以藥物治療為主，非藥物治療尚未被廣泛應(yīng)用，但藥物治療存在一定副作用，且治療費(fèi)用高，而非藥物治療對PSD具有較好療效，且能減少藥物的用量，可作為藥物治療的輔助手段之一，應(yīng)予以重視并推廣。如何降低PSD的發(fā)病率、致殘率、病死率及提高PSD的治愈率，同時又能減少藥物帶來的副作用及縮減治療費(fèi)用是今后值得我們進(jìn)一步探討及研究的方向。

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（收稿日期：2018-12-19?修回日期：2019-01-14）

（編輯：潘明志）±s）