王琴 林萍* 李鵬 馮莉 任謙 謝曉楓

作者單位：310009 杭州市第三人民醫(yī)院

收縮性心力衰竭（CHF）是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，預(yù)后差［1］。研究表明，生長(zhǎng)分化因子-11（GDF-11）可能用于治療或預(yù)防與心力衰竭相關(guān)的心肌肥厚［2］，心力衰竭的患者存在腸道菌群的改變，腸道微生態(tài)失衡，導(dǎo)致菌群結(jié)構(gòu)紊亂，擾亂宿主基礎(chǔ)代謝過程，從而誘導(dǎo)冠心病、高血壓、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展［3-5］。有明確的心血管系統(tǒng)毒性作用，是心功能不全發(fā)生和進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。目前關(guān)于檢測(cè)血清GDF-11和TMAO對(duì)CHF診斷價(jià)值的研究不多，本研究通過比較心功能正常的健康人與CHF患者及CHF患者不同心功能分級(jí)間的血清GDF-11和TMAO水平變化，并分析GDF-11和TMAO與心功能各指標(biāo)的相關(guān)性，探討GDF-11和TMAO對(duì)CHF早期診斷的價(jià)值，為CHF的診治提供新的靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月至2017年6月收住本院老年CHF患者設(shè)為心衰組，CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)［1］制定，心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)方案［1］制定，年齡65～85歲。心功能Ⅱ級(jí)組28例、Ⅲ級(jí)組22例，Ⅳ級(jí)組13例。另選擇同期本院無心力衰竭老年住院患者31例為對(duì)照組，經(jīng)臨床查體、心電圖檢查、胸部X線、超聲心動(dòng)圖、實(shí)驗(yàn)室檢查等排除器質(zhì)性心臟病，并且肝腎功能在正常范圍內(nèi)。心衰組與對(duì)照組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙人數(shù)、糖化血紅蛋白（HbA1C）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性（見表1）。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、明顯的肝腎原發(fā)疾病所致心衰；心包填塞、肺栓塞、頑固性終末期心衰；入院72h內(nèi)死亡；急性心肌梗死；活動(dòng)性心肌炎；心源性休克；嚴(yán)重室性心律失常；過敏體質(zhì)；血液系統(tǒng)疾病；不愿合作者?？刂圃l(fā)病如冠心病、高血壓病、風(fēng)心病、擴(kuò)心病、肺心病、糖尿病、血脂異常等，參照《慢性收縮性心力衰竭治療建議》按常規(guī)給吸氧，低鹽飲食，口服速尿、安體舒通、厄貝沙坦及琥珀酸美托洛爾緩釋片。同時(shí)積極治療骨質(zhì)疏松、前列腺增生。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 方 法 （1）NT-proBNP、GDF-15、GDF-11、TMAO的檢測(cè)：所有患者在入院第2天早晨空腹采集靜脈血2m1，分離血漿，按試劑盒說明分別測(cè)定相關(guān)指標(biāo)。（2）超聲心動(dòng)圖檢查：超聲科醫(yī)生專人在患者入院48h內(nèi)測(cè)定心功能指標(biāo)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），左心室縮短率（FS）。（3）安全性檢測(cè)：入院第2天空腹抽血測(cè)定肝腎功能、心肌酶、肌鈣蛋白I、電解質(zhì)、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、尿常規(guī)、糞便常規(guī)+隱血、血糖、糖化血紅蛋白、血脂；入院48h內(nèi)完成心電圖、胸片等檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；各變量間相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心衰組不同NYHA分級(jí)間一般情況比較 心衰組不同NYHA分級(jí)間年齡、性別、BMI、吸煙人數(shù)、HbA1C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 心衰組不同NYHA分級(jí)間一般情況比較（±s）

表1 心衰組不同NYHA分級(jí)間一般情況比較（±s）

組別 n 吸煙人數(shù)［n（%）］（歲）男：女體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）HbA1C（%）Ⅱ組 28 6（21.4） 71.8±8.7 15：13 24.5±6.5 6.8±0.46Ⅲ組 22 5（22.7） 72.7±9.0 12：10 25.0±6.7 6.7±0.53Ⅳ組 13 3（23.1） 73.6±9.5 7：6 25.1±6.9 6.9±0.58平均年齡

2.2 兩組不同NYHA分級(jí)間患者GDF-11、TMAO、NT-proBNP、GDF-15及LVEF比較 見表2。

表2 兩組NYHA不同分級(jí)者GDF-11、TMAO、NT-proBNP、GDF-15及LVEF比較（±s）

表2 兩組NYHA不同分級(jí)者GDF-11、TMAO、NT-proBNP、GDF-15及LVEF比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與Ⅱ組比較，#P＜0.05；與Ⅲ組比較，▲P＜0.05

GDF-11（pg/ml）Ⅱ組 22 1297.6±28.6* 3.7±0.4* 43.2±7.5* 1190.7±18.7* 993.0±11.3*Ⅲ組 28 3047.1±41.7# 6.4±0.9# 38.2±5.1# 2273.7±37.2# 1980.9±27.5#Ⅳ組 13 7909.6±100.3▲ 8.5±1.4▲ 32.4±3.3▲ 5091.9±77.1▲ 4674.2±53.6▲對(duì)照組 31 488.4±13.1 2.7±0.3 53.1±9.2 456.8±9.3 306.4±5.7組別 n NT-proBNP（pg/ml）TMAO（μmol/l）LVEF（%）GDF-15（pg/ml）

3 討論

臨床上常通過檢測(cè)CHF生物標(biāo)志物來診斷和治療CHF，NT-proBNP常作為CHF的診斷和判斷預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，但隨著研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了許多可反映CHF病理生理進(jìn)展過程中的生物標(biāo)志物，新型的生物標(biāo)志物在決定預(yù)后方面可能超越傳統(tǒng)NT-proBNP。急性心力衰竭、CHF診斷和治療指南中，NT-proBNP都是作為I級(jí)推薦和A類證據(jù)［1，6］。但是，NT-proBNP并不具備理想生物標(biāo)志物的所有優(yōu)點(diǎn)，由于其水平受年齡、性別、腎功能、房顫、體重指數(shù)等多種因素影響，其診斷效能有限，診斷準(zhǔn)確性不高；而且在不同研究中，NT-proBNP診斷心衰的敏感性不同，在判斷心功能C～D段、NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的CHF患者預(yù)后的價(jià)值相關(guān)研究還較少；不同NT-proBNP水平如何影響CHF患者預(yù)后及NT-proBNP水平升高至何界值時(shí)CHF患者預(yù)后明顯較差目前尚不清楚。

Organ等［7］采用飲食干預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C57BL6/J雄性小鼠血清TMAO水平升高使心肌細(xì)胞損傷及纖維化、A型利鈉肽水平增高和左心室病理性膨大，導(dǎo)致心力衰竭；推測(cè)TMAO水平升高增加心力衰竭易感性。一項(xiàng)臨床對(duì)照隊(duì)列研究顯示慢性心力衰竭患者血清TMAO水平升高，且TMAO水平與心功能分級(jí)和生存率相關(guān)［8］。Tang等［9］發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者TMAO水平愈高，其5年內(nèi)病死率愈高（HR=1.18，95%CI 1.06～1.31，P＜0.01）；與傳統(tǒng)心力衰竭危險(xiǎn)因素、心腎指數(shù)及系統(tǒng)性炎性標(biāo)志物相比，TMAO能更強(qiáng)地評(píng)估預(yù)后價(jià)值。使心臟“重返青春”的GDF-11也是TGF-β超家族的成員之一，可能用于治療或預(yù)防與舒張性心力衰竭相關(guān)的心肌肥厚［2］。GDF-11作為一個(gè)新的潛在的治療干預(yù)靶點(diǎn)，可能為CHF的預(yù)防與診治提供新的方向，可能為CHF的干預(yù)提供靶點(diǎn)。GDF-11可能是一個(gè)重要的CHF生物學(xué)標(biāo)志物。目前關(guān)于GDF-11、TMAO與CHF的研究不多。

本研究觀察到心衰組患者血清GDF-11、TMAO、NT-proBNP及GDF-15濃度較對(duì)照組顯著增高（P＜0.05）；NYHAⅡ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者血清GDF-11、TMAO、NT-proBNP及GDF-15均較對(duì)照組顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NYHAⅡ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的患者間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。心衰組患者LVEF較對(duì)照組顯著下降（P＜0.05）；NYHAⅡ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者LVEF均較對(duì)照組顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NYHAⅡ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的患者間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明GDF-11及TMAO在CHF患者中升高，并與心功能分級(jí)有關(guān)，有助于判斷CHF的嚴(yán)重程度。

CHF是一種復(fù)雜的臨床癥候群，任意一種生物標(biāo)志物均不能滿足對(duì)CHF的篩選、早期診斷等所有的標(biāo)準(zhǔn)，基于此本研究聯(lián)合檢測(cè)血清GDF-11和TMAO兩種標(biāo)志物有益于補(bǔ)充一種標(biāo)志物的不足，有可能作為評(píng)價(jià)CHF患者病情加重的臨床指標(biāo)，為CHF的診斷治療提供新思路、新策略。本研究觀察到CHF患者外周血GDF-11、TMAO水平升高，并且隨著心衰嚴(yán)重程度升高而升高。針對(duì)GDF-11、TMAO的治療可能是糾正CHF患者心功能的有效手段之一，如調(diào)整膳食，益生菌和抗生素的合理應(yīng)用，為眾多的CHF患者在預(yù)防和治療上提供新的思路和新的靶點(diǎn)。但本觀察樣本量較小，研究人群有限，且GDF-11和TMAO診斷CHF界值是多少，目前尚不清楚，今后需更大樣本量、更多試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。