楊愛明 趙文勝*

作者單位：310003 浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院（楊愛明）

310003 杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院（趙文勝）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）是帶狀皰疹（HZ）最常見的并發(fā)癥［1］。＜50歲的人群極少發(fā)生PHN，但是＞50歲接受抗病毒治療的HZ患者PHN的發(fā)病率高達(dá)25%［2］，而 ＞80 歲的患者 PHN 發(fā)生率則高達(dá) 30%［3］。有觀點(diǎn)認(rèn)為［3］，受感染的神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)的炎癥激活交感神經(jīng)引起神經(jīng)纖維血流量減少，如果神經(jīng)元缺血持續(xù)存在，將會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元水腫進(jìn)而增加神經(jīng)纖維內(nèi)壓力，并且進(jìn)一步減少神經(jīng)纖維的血流量，最終導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)損傷。其次，初級傳入神經(jīng)元對受損神經(jīng)元的反應(yīng)可引起傷害感受性脊髓背角神經(jīng)元的敏化，導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元對非傷害性刺激產(chǎn)生長時(shí)間的過度反應(yīng)。理論上，交感神經(jīng)阻滯可使其支配區(qū)域的血管擴(kuò)張，改善神經(jīng)纖維內(nèi)受壓迫血管的血液循環(huán)，起到神經(jīng)營養(yǎng)作用。盡管有學(xué)者提倡交感神經(jīng)阻滯用于治療HZ的急性疼痛及其后遺神經(jīng)痛，但是早期交感神經(jīng)阻滯是否可以預(yù)防或減少PHN的發(fā)生率仍有爭議［4-6］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2016年1月就診于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院及杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院疼痛科頭面部帶狀皰疹患者64例，隨機(jī)分為L組和S組，每組各32例。所有患者治療前均簽署知情同意書，本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥50歲診斷明確的頭面部帶狀皰疹患者；（2）出疹時(shí)間在2周內(nèi)且接受抗病毒治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）拒絕參與本研究者；（2）出疹時(shí)間＞2周者；（3）未接受抗病毒治療者；（4）頭頸部并存神經(jīng)系統(tǒng)缺陷或星狀神經(jīng)節(jié)阻滯（SGB）注射點(diǎn)有感染者；（5）存在心血管、肝臟、血液、內(nèi)分泌或其他全身系統(tǒng)性疾病，難以完成臨床試驗(yàn)方案或不易進(jìn)行研究結(jié)果分析者；（6）診斷明確的糖尿病性神經(jīng)痛患者，有明確的糖尿病史和糖尿病性周圍神經(jīng)?。―PN）等；（7）本研究開始前接受過SGB或其他交感神經(jīng)阻滯治療或?qū)ρ芯克幬?、藥物賦形劑或化學(xué)結(jié)構(gòu)類似藥物有過敏史者；（8）有自身免疫性疾病、惡性疾病病史或已知人類獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）者。（9）不能配合SGB或不能耐受口服藥物或有明顯吸收障礙疾病病史者；（10）本研究開始前12個(gè)月內(nèi)有藥物濫用或酗酒史者；（11）本研究開始前30d內(nèi)曾服用過其他研究藥物者；（12）研究期間可能需要接受本項(xiàng)試驗(yàn)方案不允許的藥物治療或其他治療者；（13）因精神疾病或其他任何疾病而不能完成本研究者，或干擾本研究臨床過程，或?qū)颊弋a(chǎn)生明顯危險(xiǎn)性的情況；（14）實(shí)驗(yàn)室檢查顯示肝功能丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）異?；蜓寮◆–r）＞132.60μmol/L（1.50 mg/dl）。

1.2 試劑與儀器 加巴噴丁膠囊：0.1g/粒，由江蘇恒瑞藥業(yè)股份有限公司提供。奇曼?。}酸曲馬多緩釋片）：0.1g/片，由北京萌蒂制藥有限公司提供。甲鈷胺注射液（0.5mg，1ml）：由江蘇迪賽諾制藥有限公司提供。便攜式超聲儀：Sonosite S-Nerve便攜式彩超由美國索諾聲公司提供。

1.3 方法 患者初次就診時(shí)詳細(xì)回顧患者病史以及進(jìn)行相應(yīng)的體格檢查，并交代患者SGB的操作過程和注意事項(xiàng)。對患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分別按L、S兩組的要求行超聲引導(dǎo)下患側(cè)SGB。L、S兩組的注射藥液外觀一致，均由同一名麻醉醫(yī)師準(zhǔn)備。SGB由另一名不知分組情況的麻醉醫(yī)師執(zhí)行，2次/周。L組：0.5%利多卡因+1mg維生素B12共5ml行患側(cè)SGB；S組：生理鹽水+1mg維生素B12共5ml行患側(cè)SGB。兩組患者口服鎮(zhèn)痛藥物方案一致，口服加巴噴?。旱谝惶焱砩?00mg；第二天早、晚各300mg，共600mg；第三天早、中、晚各300mg，共900mg；第四天早、中各300mg，晚600mg，共1200mg。之后以第4天的劑量維持，若降至輕度疼痛，則逐漸減至服用600mg/d。額外鎮(zhèn)痛選用奇曼?。ㄇR多緩釋片）：100mg/次，2次/d，視需要患者自行服用。研究期間所有患者均在皮膚科接受抗病毒治療。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄患者的一般人口學(xué)特征（年齡、性別、體重）、出疹位置、出疹時(shí)間。疼痛評估采用VAS評分，記錄患者治療前、治療后第1周、第2周、第3周、第4周、第6周、第2個(gè)月、第3個(gè)月的VAS評分，以及兩組患者在這些時(shí)間點(diǎn)疼痛程度（無痛、輕度、中度、重度）的人數(shù)。記錄每一位患者在以上各個(gè)時(shí)間段加巴噴丁和曲馬多的用量。記錄患者疼痛持續(xù)時(shí)間（d）、PHN發(fā)生率、患者滿意度評分（0分：不滿意；1分：輕度滿意；2分：中度滿意；3分：重度滿意），記錄前3周患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用方差分析，組內(nèi)自身治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者依從性良好，L組全部完成了隨訪，S組有1例患者隨訪失敗被剔除出研究。63例患者的人口學(xué)特征見表1，兩組患者在年齡、性別、體重、皰疹位置、首診時(shí)間（從出疹至就診的時(shí)間間隔）方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 患者一般情況比較（±s）

表1 患者一般情況比較（±s）

組別 n 年齡（歲） 性別（男/女） 體重（kg） 位置（左/右） 首診時(shí)間（d）L組 32 63.4±7.1 15/17 62.0±6.9 17/15 5.0±1.6 S組 31 64.0±6.5 15/16 60.0±8.5 16/15 4.7±1.8 P值 0.71 0.90 0.32 0.90 0.57

2.2 兩組患者各時(shí)間段VAS疼痛評分比較 見表2。

表2 兩組患者各時(shí)間段VAS疼痛評分比較（x±s）

2.3 兩組患者各時(shí)間段疼痛程度比較 見表3。

表3 兩組患者各時(shí)間段疼痛程度比較（n）

2.4 兩組患者疼痛持續(xù)時(shí)間、滿意度、PHN發(fā)生率比較 見表4。

表4 兩組患者疼痛持續(xù)時(shí)間、滿意度、PHN發(fā)生率比較（±s）

表4 兩組患者疼痛持續(xù)時(shí)間、滿意度、PHN發(fā)生率比較（±s）

組別 疼痛持續(xù)時(shí)間（d） 滿意度評分（分） PHN發(fā)生率（%）L組 27.7±17.8 2.5±0.8 6.2（2/32）S組 45.4±27.6 1.9±1.2 25.8（8/31）P值 0.004 0.044 0.034

2.5 兩組患者鎮(zhèn)痛藥物使用情況比較 在第1周L組加巴噴丁的使用量與S組一樣，但是其余時(shí)間段加巴噴丁的使用量均顯著低于S組；L組曲馬多緩釋片的使用量在整個(gè)研究過程中均顯著低于S組，見圖1。

3 討論

本研究擬通過早期SGB來干預(yù)交感神經(jīng)的興奮性，擴(kuò)張支配區(qū)域的血管，增加血流量，改善神經(jīng)營養(yǎng)，減輕炎癥反應(yīng)，從而緩解疼痛、減少中樞敏化的發(fā)生以及降低PHN的發(fā)生率。本研究結(jié)果表明，早期（出疹兩周內(nèi)）SGB與常規(guī)的抗病毒聯(lián)合口服鎮(zhèn)痛藥物比較，可顯著降低頭面部HZ患者急性期疼痛的強(qiáng)度，縮短疼痛持續(xù)時(shí)間，降低PHN的發(fā)生率和提高患者滿意度。

頭面部PHN屬于較劇烈的頑固性疼痛，主要表現(xiàn)為受損區(qū)域產(chǎn)生自發(fā)性疼痛、痛覺超敏和痛覺過敏。其疼痛嚴(yán)重影響患者日常生活及工作，有患者甚至合并焦慮、抑郁等精神疾病。SGB治療HZ和PHN的確切機(jī)制尚不明確。疼痛作為一種應(yīng)激反應(yīng)，可使交感神經(jīng)過度興奮，釋放去甲腎上腺素等介質(zhì)，收縮相應(yīng)區(qū)域的血管，使血供減少，組織缺氧，缺氧又可進(jìn)一步引起一系列病理生理改變，形成惡性循環(huán)。Yokoyama等［7］對健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)SGB 30min后，血漿中腎上腺素和去甲腎上腺（NE）的濃度顯著下降。然而對疼痛、癌癥、更年期綜合征等患者行SGB治療后，血漿中NE的下降更為顯著，提示SGB對交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增高的患者抑制更為強(qiáng)烈，有利于交感—迷走平衡的恢復(fù)。而血漿去甲腎上腺素濃度是反映交感神經(jīng)活性的敏感指標(biāo)，正常的應(yīng)激反應(yīng)有利于機(jī)體的防御，但是過于強(qiáng)烈的應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致機(jī)體失衡與內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂。說明SGB可以抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度活性，打破疼痛-交感興奮-疼痛這一惡性循環(huán)，同時(shí)改善神經(jīng)纖維內(nèi)受壓迫血管的血液循環(huán)，起到神經(jīng)營養(yǎng)作用。故實(shí)施SGB后患者主訴患側(cè)頭面部“發(fā)燙”，這是因?yàn)榻桓凶铚笱髁吭黾铀?。SGB不僅對所支配的區(qū)域產(chǎn)生生理作用，還可對全身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。

HZ患者急性期的重度疼痛是PHN的高危因素之一，而文獻(xiàn)證實(shí)交感阻滯或神經(jīng)阻滯可有效預(yù)防或降低PHN發(fā)生率以及PHN嚴(yán)重程度［8］。本研究中L組和S組初診時(shí)重度疼痛的比例分別是71.8%和70.9%，大部分患者都具備發(fā)展成PHN的高危因素。本研究采用SGB聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥物干預(yù)，有效降低HZ患者急性期疼痛評分、縮短疼痛持續(xù)時(shí)間、降低PHN發(fā)生率，這與上述文獻(xiàn)研究是一致的。加巴噴丁是一種新型抗癲癇藥，其在慢性疼痛尤其是神經(jīng)病理性疼痛方面有其獨(dú)特的效果，但是加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛的確切藥理學(xué)機(jī)制尚不明確。有研究表明加巴噴丁可降低大鼠皮層和海馬中鉀離子誘發(fā)的谷氨酸釋放，阻斷痛覺敏化［9］。同時(shí)，加巴噴丁還可拮抗NMDA受體和選擇性地阻斷Ca2+通道中α2δ-1亞單位，進(jìn)而減少Ca2+內(nèi)流，減少興奮性氨基酸和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。雖然本研究過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)大多數(shù)都與加巴噴丁有關(guān)，但是因加巴噴丁的有效性及耐受性良好，并未有患者因此而退出治療。

總之，本研究結(jié)果認(rèn)為早期超聲引導(dǎo)下SGB聯(lián)合抗病毒和口服鎮(zhèn)痛藥物（加巴噴丁和曲馬多）治療可顯著降低HZ患者急性期疼痛程度，縮短疼痛持續(xù)時(shí)間，降低PHN發(fā)病率。

圖1 兩組患者鎮(zhèn)痛藥物使用情況