曾明坤 劉玲 張曉梅 馬濤
前列腺癌是威脅男性健康的主要生殖系統(tǒng)惡性腫瘤,在全球范圍內(nèi)發(fā)病率為9.7%,而發(fā)達(dá)國家可達(dá)15.3%,我國前列腺癌發(fā)病率雖低于歐洲國家,但近年來隨著人口老齡化及生活方式的改變也呈逐年上升的趨勢[1]。既往研究表明,前列腺癌發(fā)生及發(fā)展除與年齡、種族及家族遺傳史等固定因素相關(guān)外,肥胖、久坐、糖尿病、高血壓及高營養(yǎng)攝入等諸多不確定因素也被證實(shí)與其相關(guān)[2-3]。超重、糖尿病、高血壓等均為代謝綜合征的重要組分,既往關(guān)于代謝綜合癥與前列腺癌發(fā)生的相關(guān)性研究較多,但其在癌癥侵襲性及預(yù)后方面的影響還有待大樣本的驗(yàn)證[4-5]。本研究以根治性前列腺切除術(shù)患者作為研究對象,分析代謝綜合癥與腫瘤侵襲性及術(shù)后復(fù)發(fā)之間的關(guān)系,旨在為前列腺癌治療及預(yù)后評估提供理論依據(jù)。
選擇2013年1月至2016年12月于涼山彝族自治州西昌市人民醫(yī)院行根治性前列腺切除術(shù)的92例前列腺癌患者納入研究,納入標(biāo)準(zhǔn):參考中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)會前列腺癌診斷指南[6],經(jīng)病理檢查確診;臨床資料完整;對本研究知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他惡性腫瘤;因抗雄或去勢治療等情況導(dǎo)致腫瘤病理情況無法評估者;合并急、慢性肝腎功能障礙患者;有前列腺癌家族史者。
臨床資料收集:收集所有患者的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、空腹血糖、三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL-C)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL-L)等一般生化指標(biāo)及前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。按照患者是否合并代謝綜合征將患者分為前列腺癌合并代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)組(60例)及單純前列腺癌組(32例)。代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國成人血脂異常防治指南》[7]修訂的組分量化標(biāo)準(zhǔn):腹型肥胖腰圍≥90 cm;空腹血糖≥6.1 mmol/L或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L;血壓≥130/85 mmHg;TG≥1.7 mmol/L;HDL-L≤1.04 mmol/L,符合以上項(xiàng)目中3項(xiàng)或以上者可確診為代謝綜合征。其中前列腺癌合并MS組患者年齡范圍49~78歲,平均年齡(58.62±8.94)歲;單純前列腺癌患者年齡范圍48~80歲,平均年齡(57.64±10.22)歲,組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
根據(jù)手術(shù)情況及病理診斷報告進(jìn)行患者病理T分期(pathological staging,pT),根據(jù)腫瘤是否存在前列腺外浸潤分為腫瘤前列腺外浸潤期組(pT3~pT4期)及局限組(pT1~T2期);根據(jù) Gleason評分[8]分為低危組(Gleason評分<8分)及高危組(Gleason評分≥8分)。
隨訪調(diào)查:對患者進(jìn)行隨訪,隨訪以門診隨訪及電話隨訪為主,第一年每3個月隨訪一次,之后每半年隨訪一次,連續(xù)隨訪3次未能取得聯(lián)系則為失訪,隨訪日期截止至2018年3月,隨訪內(nèi)容為血清PSA水平,連續(xù)2次PSA水平≥0.2 μg/mL為生化復(fù)發(fā)[9],生化復(fù)發(fā)時間為接受根治術(shù)日期至隨訪發(fā)現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的時間間隔。
采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理與統(tǒng)計學(xué)分析,計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn),MS對前列腺癌臨床病理因素的影響采用Logistic多因素回歸分析,患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)采用Kaplan-Meier法及多因素Cox比例風(fēng)險模型分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
2組患者空腹血糖、BMI、HDL-C、PSA、Gleason評分、病理分期及切緣陽性比例等方面差異顯著(P<0.05),詳見表1。
經(jīng)多因素Logistic回歸分析矯正年齡、術(shù)前PSA水平、病理分期等因素后,合并MS的患者腫瘤前列腺外浸潤的風(fēng)險為非MS患者的2.314倍;合并MS的患者Gleason評分≥8分的風(fēng)險是非MS患者的1.849倍,詳見表2。
本研究最短隨訪時間為16個月,最長隨訪時間為61個月。采用Kaplan-Meier法構(gòu)建生存曲線,經(jīng)檢驗(yàn),前列腺合并MS組無生化復(fù)發(fā)生存時間顯著短于單純前列腺組(P<0.05),見圖1。
表1 2組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between 2 groups of patients
表2 MS與前列腺癌患者前列腺外浸潤及Gleason評分≥8分的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of extra-prostatic extracorporeal infiltration and Gleason score≥8 in patients with MS and prostate cancer
將各因素納入Cox風(fēng)險比例模型多因素分析顯示,有無合并MS、Gleason評分、病理分期及切緣陽性為前列腺癌患者根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的影響因素(P<0.05);合并MS的患者根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)風(fēng)險為非MS患者的1.23倍,見表3。
MS是以中心性肥胖、糖尿病或糖調(diào)節(jié)功能損傷、胰島素抵抗、血脂異常及高血壓等為共同病理生理基礎(chǔ),多種代謝疾病合并出現(xiàn)的臨床癥候群[10]。部分學(xué)者認(rèn)為MS為前列腺癌的新病因,但關(guān)于其與前列腺侵襲性及預(yù)后的相關(guān)研究仍存在一定爭議[11-12]。
圖1 采用Kaplan-Meier法分析2組患者生化復(fù)發(fā)情況Figure 1 Kaplan-Meier analysis of biochemical recurrence in the 2 groups of patients
表3 影響患者生化復(fù)發(fā)的Cox多因素分析Table 3 Coxmultivariate analysis of patients with biochemical recurrence
本研究結(jié)果顯示,合并及不合并MS的患者在術(shù)前PSA水平、病理Gleason評分、病理分期及切緣陽性率等方面具有明顯差異。分析MS與諸多前列腺癌臨床資料的關(guān)系,其中PSA為臨床篩查前列腺癌的主要指標(biāo),其水平在一定程度上反映患者的病情進(jìn)展程度,合并MS的患者PSA<20 ng/mL的比例多于不合并MS的患者,提示MS可能與血清PSA水平相關(guān),也證實(shí)MS與前列腺癌進(jìn)展程度的相關(guān)性;Gleason評分、病理分期及切緣陽性率也可一定程度反映腫瘤侵襲的程度,合并MS的患者具有更高的Gleason評分、病理分期及切緣陽性率,提示合并MS的患者腫瘤惡性程度更高,推測MS的發(fā)生可能可加速前列腺腫瘤的進(jìn)展,使得合并MS的患者具有更高的惡性程度。既往關(guān)于前列腺癌侵襲性與MS的相關(guān)性研究結(jié)果不盡相同,de Nunzio等人[13]對195例前列腺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),合并MS患者較非MS患者Gleason評分明顯升高;郭耀川等人[14]證實(shí)代謝綜合征與腫瘤前列腺外浸潤及Gleason評分>8顯著相關(guān);但一項(xiàng)來自韓國的210例前列腺癌橫斷面調(diào)查中,MS與前列腺癌的病理分期及Gleason分級均無明顯相關(guān)[15]。本研究與前者結(jié)果類似,另外,本研究中多因素Logistic回歸也進(jìn)一步證實(shí)MS對前列腺癌侵襲性的影響,進(jìn)一步證實(shí)MS是前列腺癌進(jìn)展的危險因素,結(jié)合前人關(guān)于MS與前列腺癌分子機(jī)制研究,推測可能與MS中多種交叉關(guān)聯(lián)的代謝激素通路的相互作用有關(guān),如糖尿病患者胰島素樣生長因子升高、肥胖患者瘦素、白細(xì)胞介素、脂聯(lián)素水平異常等。
根治性前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)受諸多因素的影響,目前臨床證實(shí)影響因素主要有血清PSA水平、臨床分期、Gleason評分、切緣狀態(tài)、手術(shù)方法等,這些因素相互影響,共同作用決定患者的預(yù)后[16-17]。MS作為一種與前列腺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的合并征,可能也與患者預(yù)后存在一定相關(guān)性。本研究生存分析結(jié)果提示合并MS的前列腺癌患者具有更短的生化復(fù)發(fā)時間,提示MS可能可在一定程度上提高根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)率,降低患者預(yù)后。結(jié)合前人研究,分析MS與前列腺癌生化復(fù)發(fā)的關(guān)系,一方面,合并MS的前列腺癌患者腫瘤惡性程度更高,侵犯周圍組織更多,術(shù)后腫瘤細(xì)胞極易再次復(fù)發(fā);另一方面,合并MS的患者在根治術(shù)后機(jī)體也處于激素分泌失衡、炎性浸潤狀態(tài)中,長期的機(jī)體改變也可在一定程度上刺激腫瘤的生化復(fù)發(fā)。翟明慧等人[18]研究證實(shí)T分期≥T2、Gleason評分≥7分、治療前PSA≥10 ng/mL及肥胖的前列腺癌患者生化復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。本研究與其研究結(jié)果類似,但本研究對MS不同組分對患者預(yù)后的研究仍存在一定限制,后期可進(jìn)一步針對單一組分進(jìn)行分析、總結(jié)。
綜上,MS與前列腺癌發(fā)展相關(guān),是影響根治性前列腺癌患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)的危險因素。