徐林 羅義華 李霞

肺纖維化是一種多種病因引起的肺部彌漫性炎性疾病，患者以呼吸困難、肺功能異常為主要臨床表現(xiàn)。肺間質纖維化發(fā)生機制十分復雜，可以肯定其與復雜的細胞因子協(xié)同作用、炎癥級聯(lián)作用、免疫損傷協(xié)同作用有關[1]。血小板生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）是一種重要的血管損傷標志物，白介素-17（interleukin-17，IL-17）是重要的炎癥反應標志物，有關于肺纖維化與這2種因子的相關研究并不多，但從現(xiàn)有的研究來看，肺纖維化普遍伴有微炎癥、慢性炎癥以及血管損傷，從而導致PDGF、IL-17水平變化[2]。本次研究以2017年6月至2018年1月，達州市中西醫(yī)結合醫(yī)院呼吸內科收治的肺纖維化患者94例、健康成人50例分別入組，分析其在肺纖維化診斷、預后預測中的價值，為臨床提供相關參考依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 一般資料

2017年6 月至2018年1月，達州市中西醫(yī)結合醫(yī)院呼吸內科收治的肺纖維化患者94例，納入病例組，其中男45例、女49例，年齡（51.4±11.4）歲。納入標準：①參照2015年《特發(fā)性肺纖維化診治循證指南》、《內科學》制定的標準確診[1，3]；②無其他可能系統(tǒng)重大原發(fā)疾病，如慢性心力衰竭；③尚未服用拮抗血小板的藥物；④近1個月無重大疾病病史、創(chuàng)傷史；⑤知情同意。排除標準：①臨終期、危重癥；②預計生存時間不超過4周，無法完成研究；③需要轉院治療。退出標準：①誤漏診；②轉院；④出現(xiàn)嚴重的合并癥發(fā)作或創(chuàng)傷疾病，如急性闌尾炎、跌倒引起的骨折。另選擇同期健康志愿者50名，納入健康組，其中男25例、女25例，年齡（52.0±12.4）歲。納入標準：①體檢健康；②知情同意。排除標準：①有重大疾病病史；②正在用藥。退出標準：①誤漏診；②暈針等原因未能完成采樣。本研究經(jīng)院倫理委員會批準。

1.2 方法

健康組、病例組均在入院時，采集肘部靜脈血5 mL，1 h內送檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測PDGF、IL-17水平。IL-17檢測應用上海豐壽生物科技有限公司提供的試劑盒（規(guī)格96T/48T，貨號 952017031456），PDGF（規(guī)格 96T/48T，貨號YYB1056）由美國R&D公司生產(chǎn)，均嚴格按照說明書操作。

病例組常規(guī)化痰止咳等對癥治療，吸氧、營養(yǎng)支持等支持治療，早期肺康復，靶向治療，同時中西醫(yī)結合治療，4周后，根據(jù)療效分組，將顯效患者納入顯效組、其余對象納入對照組，對比治療前、4周后2組對象的PDGF、IL-17以及變化值。病例組同時在治療前、4周后，進行檢查評分，將PDGF、IL-17與CT值進行相關性分析。

1.3 療效評價[3]

①顯效：癥狀明顯改善，活動能力增強，咳、痰、喘癥狀基本消失，且高分辨CT上肺間質病變減輕，下降≥20%；②穩(wěn)定：癥狀改善，活動能力有所提高，咳、痰、喘癥狀明顯緩解，不影響生活，高分辨CT肺間質病變積分無明顯改變，變動幅度-9%～9%；③無效：癥狀明顯加重，特異性呼吸困難、咳嗽加重，HRCT病變積分上升10%，或出現(xiàn)蜂窩肺、肺動脈高壓征象。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理，血清PDGF、IL-17指標水平以及肺部CT評分服從正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（）表示，病例組與健康組組間對比、顯效組與對照組組間比較比較均采用t檢驗，顯效組治療前后組內對比、對照組治療前后組內對比、病例組治療前后組內對比采用配對t檢驗，相關性分析采用Spearman相關性分析，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 指標水平

病例組入院時、4周后PDGF、IL-17均高于健康組，差異有統(tǒng)計學意義（t=25.64、17.35、18.40、11.18，P=0.000、0.000、0.000，均＜0.05），見表1。

表1 病例組與對照組的PDGF、IL-17水平對比（±s）Table 1 Comparison of PDGF，IL-17 levels between observation group and control group（± s）

表1 病例組與對照組的PDGF、IL-17水平對比（±s）Table 1 Comparison of PDGF，IL-17 levels between observation group and control group（± s）

分組病例組（n=94） 治療前4周后健康組（n=50）PDGF（pg/mL）913.42±185.2 543.4±132.5 215.6±115.9 IL-17（pg/mL）48.45±11.32 35.23±12.41 20.35±3.44

2.2 療效分組的指標水平

4周后，顯效組45例、對照組49例。顯效組治療前、4周后的PDGF、IL-17均低于對照組，指標下降幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t=7.42、23.51、4.66、5.20、10.05、6.81，P=0.000、0.000、0.001、0.000、0.000、0.000，均＜0.05），見表2。

2.3 相關性分析

治療前、4周后，PDGF、IL-17與肺部CT評分存在正相關性（P＜0.05），PDGF、IL-17下降幅度與肺部CT評分下降幅度存在正相關性（P＜0.05），見表3。

表2 顯效組與對照組治療前、4周的指標變化對比（±s）Table 2 Comparison of the changes of indexes between the effective group and the control group in 4 weeks before treatment（± s）

表2 顯效組與對照組治療前、4周的指標變化對比（±s）Table 2 Comparison of the changes of indexes between the effective group and the control group in 4 weeks before treatment（± s）

組別n顯效組45對照組49指標PDGF IL-17 PDGF IL-17治療前845.92±78.16 45.98±4.03 975.41±94.52 50.72±7.86 4周后435.46±102.5 31.17±5.62 642.53±147.31 38.96±10.43下降幅度（%）48.52±13.51 32.21±12.56 34.13±14.18 23.19±14.59

表3 PDGF、IL-17與肺部CT評分相關性分析Table 3 PDGF，IL-17 and pulmonary CT score correlation analysis

3 討論

PDGF、IL-17均與組織損傷、上皮損害、間質細胞損傷、炎癥損傷關系密切，病情越重、病程越長，PDGF、IL-17指標水平越高[4]。本次研究顯示，無論是入院時，還是出院時病例組肺間質纖維化的患者PDGF、IL-17明顯高于健康組（P＜0.05），與其他文獻報道的結果相似，即肺纖維化患者PDGF、IL-17水平更高。不同文獻報道肺間質纖維化患者的PDGF、IL-17水平也存在差異，PDGF在300～1 500 pg/mL不等，IL-17在25～80 pg/mL[5-6]，與本次研究結果相近。需要注意，白細胞介素是一類細胞因子，往往半衰期較短，如IL-16的半衰期僅為2 h，本組對象1 h內送檢，可減少偏差，PDGF半衰期極短，送檢延遲會導致PDGF下降。本研究中檢測的血液中的PDGF、IL-17，符合前文提出的血液中PDGF、IL-17變化特征，再次證實血液中PDGF、IL-17可作為肺間質纖維化診斷依據(jù)。在今后，有必要開展肺泡灌洗液中的PDGF、IL-17指標分析，以進一步分析疾病嚴重程度、肺纖維化發(fā)展階段、急性發(fā)作與肺泡PDGF、IL-17水平的關系。

前文提到，不同研究中肺纖維化PDGF、IL-17水平存在顯著的差異，這實際上反映了患者嚴重程度、肺纖維化發(fā)展階段、急性發(fā)作特征。因此，理論上PDGF、IL-17可作為疾病階段的判斷依據(jù)，分析急性發(fā)作是否得到控制，從而評價療效。類似的研究較多，有文獻報道肺纖維化顯效率可達60%以上，治療后PDGF、IL-17較急性期顯著下降，降幅可在20%～60%[6-7]。目前并無關于不同療效治療前后PDGF、IL-17基礎水平對比研究。但PDGF、IL-17與疾病嚴重程度有關，指標越低，提示患者的病情可能越輕，嚴重并發(fā)癥發(fā)生風險較低，轉歸相對容易。反之，若治療前PDGF、IL-17越高，則提示病情可能越重，肺纖維化越嚴重，病程更長，轉歸越困難。

本次研究顯示，本組肺纖維化對象4周后顯效組45例，不足50%，略低于其他文獻報道的60%以上，這可能與本次研究的對象納入時間較短、并非嚴格的治療循證研究、治療方法較為常規(guī)有關。從PDGF、IL-17指標變化來看，顯效對象治療前后PDGF、IL-1均低于對照組（P＜0.05），提示治療前指標越低、治療期間降幅越高，則獲得顯效的可能性更高。也證實PDGF、IL-17可以作為療效預測的指標，實際上反映了PDGF、IL-17與疾病嚴重程度、急性發(fā)作之間的相關性，與其它文獻分析結果相似[8]。

目前尚無有關于PDGF、IL-17與肺部CT評分相關性分析，現(xiàn)有的研究主要探討PDGF、IL-17與CRP等其他指標的相關性，且一般為中高強度的相關性（r＞0.5）[8]。本次研究顯示，治療前、4 周后，PDGF、IL-17以及肺部CT評分以及降幅存在正相關性（P＜0.05），再次驗證了肺部CT評分指標與疾病嚴重程度、療效之間的關系，提示該指標可反映患者的疾病嚴重程度，同時該指標變化可反映肺纖維化的控制情況。從相關系數(shù)來看，IL-17與肺部CT評分存在相關性似乎相對更高（r=0.476、0.575、0.496），相關性相對更弱，低于這2項指標與其他血液標志物之間的相關性。

可能原因為：①在肺纖維化相關的細胞因子網(wǎng)絡中，PDGF、IL-17與某一項細胞因子網(wǎng)絡往往存在密切的鏈條關系。如IL-17是炎癥的啟動因素，與肺間質損傷引起的細胞損傷、微炎癥關系密切，作用的途徑更少，與CRP關系更為密切[9]。近年來，動物研究也證實，通過阻斷IL-17作用可減輕肺纖維化[10-11]。而CT一定程度上反映了肺纖維化長期作用所致肺損傷的情況，不容易受到急性發(fā)作影響，而PDGF、IL-17容易受到急性細胞損傷影響，相關性被明顯削弱。②PDGF與血小板破壞、巨噬細胞激活、炎癥細胞浸潤、受損內皮細胞等均存在相關性，關聯(lián)的生理病理機制更為復雜，不僅與肺內間質損傷有關，還與合并原發(fā)病、缺氧引起的損傷以及微循環(huán)障礙所致的血小板功能變化等因素有關[12-13]。與此同時，PDGF可促膠原的產(chǎn)生與沉積，但這種作用是可逆轉的，臨床上許多藥物均可通過調節(jié)PDGF發(fā)揮抗纖維化作用，這一點也會影響PDGF與肺纖維化的相關性，從而導致相關性下降[14-15]。

因此，不推薦PDGF、IL-17作為肺纖維化所致的永久性損傷的一線分析指標，若需評估肺損傷，應在積極治療患者并進入穩(wěn)定期后，此時PDGF、IL-17可能更能反映患者肺纖維化所致的肺損傷情況。

綜上所述，PDGF、IL-17可作為肺纖維化輔助診斷指標，還可預測療效，評估治療效果。