姜燁容 霍然

[摘要]A型肉毒毒素作為一種嗜神經(jīng)毒素曾廣泛應(yīng)用于肌張力障礙性疾病。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)其在鎮(zhèn)痛方面有明確的效果而被應(yīng)用于各類頭痛和神經(jīng)性疼痛。筆者醫(yī)院門診出現(xiàn)數(shù)例應(yīng)用A型肉毒毒素除皺后偏頭痛明顯緩解的患者，通過(guò)查閱文獻(xiàn)得知慢性偏頭痛是A型肉毒毒素在鎮(zhèn)痛方面作用最確切、應(yīng)用最廣的疾病，但其機(jī)制、注射方法、遠(yuǎn)期療效等仍處于探索階段。本文查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，就A型肉毒毒素治療慢性偏頭痛的機(jī)制、注射方法、與口服藥物療效對(duì)比及不良反應(yīng)等方面進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]A型肉毒毒素;慢性偏頭痛;注射;神經(jīng)系統(tǒng);鎮(zhèn)痛;治療應(yīng)用

[中圖分類號(hào)]R747.2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2019）03-0167-04

Abstract： Botulinum toxin A has been widely used in patients with dystonia as a neurotoxin. In recent years， studies have found that it has definite effects on analgesia and is applied to various types of headache and neuropathic pain. There were several cases of patients with migraine relieved significantly after the application of botulinum toxin type A when they were aimed to remove wrinkles. Chronic migraine is the most widely used disease in the analgesia of botulinum toxin type A and the effect is obvious. But the mechanism， injection method and long-term efficacy are still in the exploratory stage. This article reviews the recent developments at home and abroad and summarizes advances on the mechanism， injection method， comparison with oral drugs and adverse reactions of botulinum toxin type A in the treatment of chronic migraine.

Key words： type A botulinum toxin; chronic migraine; injection; nervous systems; analgesia;? therapeutic uses

肉毒毒素是肉毒桿菌在其生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中產(chǎn)生的一種嗜神經(jīng)毒素。1989年，美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)A型肉毒毒素上市，1997年，注射用A型肉毒毒素（Type A botulinum toxin， BTX-A）正式投放國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，商品名為“衡力”。研究表明，肉毒毒素作用于周圍神經(jīng)末梢的神經(jīng)-肌肉接頭處，A型肉毒毒素可破壞突觸相關(guān)蛋白-25，切斷神經(jīng)細(xì)胞間的信息通路而使肌肉麻痹。由于A型肉毒毒素結(jié)晶制成早，易制備和保存，作用持久，已被廣泛應(yīng)用于臨床。筆者醫(yī)院在近1年的門診中發(fā)現(xiàn)數(shù)例應(yīng)用A型肉毒毒素除皺后偏頭痛明顯緩解的患者，注射的肌肉為皺眉肌、降眉間肌、額肌、眼輪匝肌。就此，本文將回顧近年來(lái)BTX-A治療慢性偏頭痛方面的文獻(xiàn)，就其治療慢性偏頭痛的機(jī)制、注射方法及不良反應(yīng)等方面展開論述。

1? A型肉毒毒素治療偏頭痛的作用機(jī)制

慢性偏頭痛是一種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙疾病，該病的病因和發(fā)病機(jī)制仍未明確，危險(xiǎn)因素可能與年齡、性別、遺傳、體重、過(guò)度藥物治療等有關(guān)，患病率為1.4%～2.2%。慢性偏頭痛的特點(diǎn)為每月頭痛發(fā)作≥15d，每月至少8d符合偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且持續(xù)3個(gè)月以上。慢性偏頭痛產(chǎn)生的機(jī)制尚不明確，三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)目前占據(jù)主要地位。2010年，美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)了A型肉毒毒素用于治療慢性偏頭痛。2016年，美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)更新了BTX-A治療眼瞼痙攣、頸部肌張力障礙、成人肌痙攣和頭痛的指南，指出BTX-A在減少慢性偏頭痛患者頭痛天數(shù)方面屬于A等級(jí)（有效且應(yīng)該給予），在改善患者生活質(zhì)量方面屬于B等級(jí)（可能有效可考慮給予）[1]。早年研究認(rèn)為，BTX-A是通過(guò)松弛疼痛部位的肌肉發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果的。BTX-A的重鏈與神經(jīng)細(xì)胞膜的受體結(jié)合，內(nèi)化入胞，其輕鏈通過(guò)分解突觸相關(guān)蛋白-25從而抑制乙酰膽堿的釋放，產(chǎn)生去神經(jīng)化的作用。但近年來(lái)研究表明，BTX-A治療慢性偏頭痛涉及多個(gè)機(jī)制。

1.1 抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放：在含乙酰膽堿、P物質(zhì)（Substance P，SP）和CGRP的囊泡上都發(fā)現(xiàn)SNARE蛋白。而BTX可能通過(guò)分割SNARE蛋白來(lái)阻止囊泡內(nèi)疼痛介質(zhì)的釋放。SP異常釋放可致血管擴(kuò)張、血漿蛋白滲出等神經(jīng)源性炎癥，這可能與偏頭痛的產(chǎn)生有關(guān)。張曉英等[2]通過(guò)注射硝酸甘油建立了偏頭痛大鼠模型，對(duì)實(shí)驗(yàn)組大鼠于額區(qū)、顳區(qū)注射BTX-A，通過(guò)測(cè)量發(fā)現(xiàn)BTX-A注射后大鼠頸靜脈血漿、腦干和三叉神經(jīng)節(jié)SP含量明顯減少。Lee W等[3]發(fā)現(xiàn)BTX-A可以緩解小鼠福爾馬林誘導(dǎo)的炎性疼痛，注射前后對(duì)比發(fā)現(xiàn)脊髓中CGPR的水平明顯下降。Cernuda-Morollón E等[4]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用BTX-A后偏頭痛患者血漿中CGRP濃度的平均值從74.09pg/ml降低到51.89pg/ml。但有部分效果較差，他們血漿中CGRP治療前后一直維持在51pg/ml左右。因此，我們可以猜想CGRP的升高可能與疼痛的產(chǎn)生有關(guān)，BTX-A對(duì)CGRP升高的慢性偏頭痛患者效果明顯，同時(shí)CGRP也可作為預(yù)測(cè)BTX-A治療慢性偏頭痛是否有效的指標(biāo)。研究顯示[5]，偏頭痛的疼痛程度還與腦中γ-氨基丁酸（GABA）的水平呈正相關(guān)。

1.2 調(diào)節(jié)受體：TRP受體家族多種亞型與偏頭痛的產(chǎn)生有關(guān)，如TRPV1， TRPM8 及TRPA1。Del Fiacco 等[6]發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛患者頭皮血管中TRPV1的含量高于對(duì)照組，這一結(jié)果與偏頭痛是否發(fā)作無(wú)關(guān)。Xiao L等[7]發(fā)現(xiàn)，L5脊神經(jīng)前根截?cái)嗟拇笫蟮谋掣窠?jīng)節(jié)中TRFV1表達(dá)增加，對(duì)機(jī)械刺激的疼痛敏感性增高，而注射BTX-A后TRPV1的表達(dá)下降同時(shí)大鼠疼痛敏感性降低。Luvisetto 等[8]用BTX-A預(yù)先注射于小鼠后腿內(nèi)側(cè)，間隔7～30d后于同一部位注射辣椒素（TRPV1激動(dòng)劑）或異硫氰酸烯丙酯（TRPA1激動(dòng)劑），BTX-A預(yù)處理可降低這兩種物質(zhì)產(chǎn)生的疼痛反應(yīng)。Apostolidis A等[9]對(duì)逼尿肌過(guò)度活躍的患者行BTX-A注射，4周后即發(fā)現(xiàn)逼尿肌內(nèi)TRPV1的水平下降。以上都能證明BTX-A可直接降低TRPV1的表達(dá)。TRF受體家族還可能通過(guò)參與CGRP的釋放來(lái)產(chǎn)生偏頭痛。TRPV1興奮劑辣椒素注入大鼠頸動(dòng)脈后，頸外靜脈中CGRP的濃度增加，而應(yīng)用TPRV1拮抗劑后，CGRP的濃度下降[10]。NO類物質(zhì)（硝酸甘油）可導(dǎo)致頭痛，廣泛應(yīng)用于頭痛動(dòng)物模型的建立，Miyamoto T等[11]證明了TRPV1和TRPA1可以介導(dǎo)NO類物質(zhì)誘發(fā)的偏頭痛。Drinovac V等[12]研究顯示，對(duì)福爾馬林誘導(dǎo)疼痛的大鼠分組注射荷包牡丹堿（一種GABA-A受體拮抗劑）和BTX-A，單獨(dú)注射BTX-A可減少大鼠疼痛反應(yīng)，而注射荷包牡丹堿會(huì)消除BTX-A的這種作用。這說(shuō)明BTX-A可能通過(guò)調(diào)節(jié)GABA-A受體緩解疼痛。

1.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子：Zychowska M等[13]制備了坐骨神經(jīng)損傷的大鼠模型，用蛋白免疫印記法測(cè)定發(fā)現(xiàn)其脊髓和背根神經(jīng)節(jié)中促疼痛蛋白 IL-18， IL-6 and IL-1β升高，足底注射BTX-A后，IL-18和 IL-1β表達(dá)下降而鎮(zhèn)痛蛋白IL-10 and IL-1RA表達(dá)上升。Yoo KY等[14]對(duì)后肢膝關(guān)節(jié)炎的大鼠模型注射BTX-A后發(fā)現(xiàn)IL-1β的表達(dá)較注射生理鹽水組明顯下降，這說(shuō)明BTX-A可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

2? 注射方法和注射部位

2.1 傳統(tǒng)注射方法：BTX-A用于治療慢性偏頭痛早期沒(méi)有明確的注射方法和注射部位。有學(xué)者對(duì)固定部位的肌肉進(jìn)行注射，如顳肌、額肌、眉間肌等[15]，也有部分學(xué)者采取對(duì)疼痛部位進(jìn)行注射的方法[16]，當(dāng)然也有兩者結(jié)合注射的[17]。Blumenfeld AM等[18]在早年發(fā)表了BTX-A治療偏頭痛的注射程序，指出應(yīng)采用雙側(cè)對(duì)稱固定點(diǎn)注射的方法。其中額?。?～12個(gè)點(diǎn)，20～30U），皺眉肌（4個(gè)點(diǎn)10～16U），降眉間?。?個(gè)點(diǎn)2.5～5U），顳?。?～12個(gè)點(diǎn)40U），若患者合并頸部疼痛，還應(yīng)考慮注射一下部位，斜方?。?～6個(gè)點(diǎn)10～30U），頰?。?～4個(gè)點(diǎn) 10～30U），咬?。ㄎ凑f(shuō)明幾個(gè)點(diǎn)，10～30U），但近年來(lái)多個(gè)大樣本RCT實(shí)驗(yàn)對(duì)注射肌肉和劑量進(jìn)行了更新。PREEMPT研究是一項(xiàng)大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，對(duì)679名慢性偏頭痛患者采取了相同部位、固定劑量的注射方式，結(jié)果顯示BTX-A在減少頭痛天數(shù)方面是安全有效的[19]。由于該研究在BTX-A治療偏頭痛方面有重要地位，因此后續(xù)注射多沿用該研究的注射方法。總劑量155～195U;部位和劑量：額?。?個(gè)點(diǎn)20U），皺眉肌（2個(gè)點(diǎn)10U），眉間?。?個(gè)點(diǎn)5U），枕?。?個(gè)點(diǎn)30U，最多8個(gè)點(diǎn)40U），顳?。?個(gè)點(diǎn)40U，最多10個(gè)點(diǎn)50U），斜方?。?個(gè)點(diǎn)30U，最多10個(gè)點(diǎn)50U），頸椎椎旁肌肉群（4個(gè)點(diǎn)20U）;注射方法采用固定點(diǎn)和疼痛部位原則，可結(jié)合個(gè)體癥狀追加注射部位。在PREEMPT之后，又有多項(xiàng)研究采用了相同的注射劑量和方法，證明了該方法是安全有效的[20-21]。一項(xiàng)納入了716例患者的國(guó)際化多中心、長(zhǎng)期非盲研究中，對(duì)患者每隔12周進(jìn)行一次注射，持續(xù)9個(gè)周期，結(jié)果顯示患者偏頭痛天數(shù)和頭痛影響測(cè)試問(wèn)卷HIT-6評(píng)分明顯下降，不良反應(yīng)的發(fā)生率同PREEMPT研究無(wú)明顯差別，這說(shuō)明長(zhǎng)期應(yīng)用是安全有效的[22]。Negro A等[23]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明注射195U比155U效果更好且未出現(xiàn)不耐受的情況，但這仍需要隨機(jī)大樣本雙盲實(shí)驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)。

2.2 注射方法的研究進(jìn)展：近年來(lái)研究表明，BTX-A可沿運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)神經(jīng)軸突雙向傳導(dǎo)，即既可逆行[24]，也可順行[25]。Akaike N等[26]發(fā)現(xiàn)，在大鼠左側(cè)比目魚肌注射BTX-A后，可以誘發(fā)雙側(cè)肌肉的松弛，這一結(jié)果證實(shí)了BTX-A可在脊髓神經(jīng)元中逆行，通過(guò)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元到達(dá)對(duì)側(cè)的比目魚肌。Bach-Rojecky等[27]對(duì)糖尿病模型的大鼠進(jìn)行皮下注射（3、5、7U/kg）和鞘內(nèi)注射（1U/kg）后發(fā)現(xiàn)，單側(cè)皮下注射可以減輕同側(cè)和對(duì)側(cè)的痛覺(jué)過(guò)敏，低劑量的鞘內(nèi)注射也可使雙側(cè)痛覺(jué)減低，這證明了從外周到中樞的BTX-A逆向運(yùn)輸。還有研究發(fā)現(xiàn)外周低劑量注射BTX-A后可在脊髓發(fā)現(xiàn)裂解的突觸相關(guān)蛋白-25，也證明了BTX-A的逆向運(yùn)輸[28-29]。這些實(shí)驗(yàn)提示我們，BTX-A可以通過(guò)外周注射使其作用于特定的中樞區(qū)域。來(lái)源于腦膜的疼痛傳入神經(jīng)被認(rèn)為是偏頭痛的重要來(lái)源，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了硬腦膜和枕大神經(jīng)在二級(jí)神經(jīng)元水平具有相關(guān)性[30]。傳統(tǒng)BTX-A治療偏頭痛多注射于枕部肌肉，通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)我們可以猜想BTX-A可以通過(guò)作用于枕大神經(jīng)間接作用腦膜傷害感受器發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果。

目前，臨床上有實(shí)驗(yàn)證明運(yùn)用布比卡因進(jìn)行枕大神經(jīng)的阻滯可治療偏頭痛[31-32]。而BTX-A用來(lái)神經(jīng)阻滯的研究并不多。Young Eun Moon等[33]對(duì)兩例頑固性神經(jīng)痛的病例進(jìn)行了報(bào)道，1例左臂帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者，1例左下肢糖尿病神經(jīng)痛患者，在使用其他鎮(zhèn)痛藥無(wú)效或因不良反應(yīng)無(wú)法常規(guī)用藥的情況下，B超引導(dǎo)下用BTX-A 50U分別阻滯他們的臂叢和腰叢，約1周后疼痛視覺(jué)評(píng)分（VAS量表）從8～9/10降低到2～3/10，并且效果持續(xù)4～5個(gè)月，大大提高了患者的生存質(zhì)量。Kapural等[34]對(duì)6例枕神經(jīng)痛的患者用BTX-A阻滯枕神經(jīng)，鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于常規(guī)使用局麻藥。Bratbak 等[35]對(duì)10例頑固性慢性偏頭痛的患者用BTX-A行蝶顎神經(jīng)節(jié)的阻滯麻醉，結(jié)果顯示8例患者中重度頭痛天數(shù)減少了50%。并且以上試驗(yàn)都未出現(xiàn)嚴(yán)重不來(lái)反應(yīng)，這為大家運(yùn)用BTX-A進(jìn)行神經(jīng)阻滯提供了參考，但其安全性方面還需要大樣本進(jìn)行檢驗(yàn)。有研究表明，顱內(nèi)痛覺(jué)感受器與顱外組織通過(guò)顱縫相連，Zhang X等[36]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，同樣劑量的BTX-A完全沿顱骨縫注射效果強(qiáng)于分別注射于肌肉和顱骨縫。綜上所述，BTX-A治療慢性偏頭痛的注射方法有改進(jìn)的余地，直接注射于枕大神經(jīng)或沿顱骨縫注射或許可以取得更好的效果。

3? 與口服藥物療效對(duì)比

目前，用于預(yù)防偏頭痛藥物包括P受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗驚厥藥、非甾體類抗炎藥及鈣通道阻滯劑等。托吡酯主要通過(guò)阻礙鈉鈣離子通道、增強(qiáng)抑制性的神經(jīng)元遞質(zhì)（γ-氨基丁酸）的傳遞及減少興奮性神經(jīng)元遞質(zhì)（谷氨酸）的傳遞等機(jī)制減少偏頭痛的發(fā)作 。Mathew NT等[37]進(jìn)行了一個(gè)單中心雙盲實(shí)驗(yàn)，將60例慢性偏頭痛患者隨機(jī)分為BTX-A組（注射BTX-A加口服安慰劑）和托吡酯組（注射安慰劑加口服托吡酯），結(jié)果顯示兩組都有明顯效果，但BTX-A組與治療相關(guān)的不良反應(yīng)率為7.7%，小于托吡酯組的24.1%，且不良反應(yīng)是托吡酯組患者中斷實(shí)驗(yàn)的主要原因。BTX-A組因不良反應(yīng)而退出的概率遠(yuǎn)小于托吡酯組。BTX-A由于注射周期長(zhǎng)于口服藥物，輕中度的不良反應(yīng)可在注射間期逐漸消退，而其鎮(zhèn)痛效果在注射間期較口服藥物更穩(wěn)定、持久。統(tǒng)計(jì)顯示超過(guò)50%的慢性偏頭痛患者存在藥物過(guò)度使用的情況[38]，許多專家建議在患者進(jìn)入臨床試驗(yàn)時(shí)停止使用鎮(zhèn)痛藥物，但這在現(xiàn)實(shí)中操作困難。Ahmed F等[39]將納入研究的434例患者分為藥物過(guò)度使用組和無(wú)藥物過(guò)度使用組，注射BTX-A后發(fā)現(xiàn)兩組頭痛天數(shù)均有減少，且兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這說(shuō)明BTX-A對(duì)藥物過(guò)度使用的慢性偏頭痛患者也有很好的效果。這在一定程度上也可以解釋使用多種藥物無(wú)效的頑固性偏頭痛患者可能對(duì)BTX-A會(huì)有較好的反應(yīng)。BTX-A注射費(fèi)用較高可能限制了臨床的使用，然而Rothrock JF等[40]對(duì)BTX-A治療慢性偏頭痛的現(xiàn)實(shí)經(jīng)濟(jì)影響進(jìn)行了評(píng)估，納入230例對(duì)兩種以上口服藥無(wú)效的頑固性慢性偏頭痛患者，對(duì)它們進(jìn)行兩輪注射后隨訪6個(gè)月，結(jié)果顯示急診就診率、住院率都下降了50%以上，治療相關(guān)費(fèi)用減少了49.7%。這說(shuō)明雖然BTX-A單次注射費(fèi)用較高，但其效果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且注射后可避免藥物濫用，就診率、住院率都明顯下降，這也避免了醫(yī)療資源的浪費(fèi)。

4? 不良反應(yīng)

BTX-A注射治療慢性偏頭痛主要的不良反應(yīng)是頸部疼痛和肌肉無(wú)力，但這些不良反應(yīng)均有可逆性。在PREEMPT研究中，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或死亡，多數(shù)不良反應(yīng)可自行緩解，無(wú)需干預(yù)。1例接受BTX-A治療偏頭痛3年的72歲婦女，她胸部有帶狀皰疹的病史，在又一次接受治療后48h，在右側(cè)三叉神經(jīng)V1支上出現(xiàn)帶狀皰疹，作者提出可能是注射這個(gè)行為作為一種創(chuàng)傷可以激活皰疹病毒[41]。這提示醫(yī)療工作者在類似病史的患者身上應(yīng)引起警惕。一篇最新的文獻(xiàn)報(bào)道了BTX-A治療慢性偏頭痛后引起患者肺功能下降，作者提出可能與呼吸肌作用受抑制有關(guān)，停藥后患者肺功能得到恢復(fù)[42]。Cho ES等[43]提出了按照PREEMPT的注射方法，在額肌注射后會(huì)導(dǎo)致眉毛遠(yuǎn)端上抬，形成“小丑臉”（mephisto sign），應(yīng)額外增加額肌外側(cè)的兩點(diǎn)防止這種現(xiàn)象產(chǎn)生。邱澤武等[44]報(bào)道了注射BTX-A后發(fā)生中毒反應(yīng)的6例患者，但都屬于注射了來(lái)源及批號(hào)不詳?shù)乃幬?。Chertow DS等[45]也報(bào)道了4例中毒反應(yīng)的患者，是由于注射了來(lái)源不明高度濃縮的BTX-A。臨床上，注射BTX-A所致中毒反應(yīng)罕見，文獻(xiàn)報(bào)道的病例也多是由于注射了不明來(lái)源的藥物，因此嚴(yán)格規(guī)范市場(chǎng)、杜絕假冒偽劣產(chǎn)品是預(yù)防此類事件發(fā)生的重點(diǎn)。

綜上所述，BTX-A用于治療慢性偏頭痛效果確切可靠，雖然臨床應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，尚無(wú)超過(guò)5年的隨訪文獻(xiàn)，但有研究證明其用于治療肌張力障礙持續(xù)注射20年是安全的[46]。本文通過(guò)對(duì)BTX-A治療慢性偏頭痛的鎮(zhèn)痛機(jī)制、注射方法、與口服藥物療效對(duì)比及不良反應(yīng)等進(jìn)行綜述，可以看出BTX-A效果可靠，不良反應(yīng)小，適用范圍廣，值得在臨床中推廣使用。同時(shí)神經(jīng)阻滯作為一種新的注射方法，其安全性和耐受性需要大樣本資料的確認(rèn)。

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[收稿日期]2018-09-27

本文引用格式：姜燁容，霍然.A型肉毒毒素治療慢性偏頭痛的研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2019，28（3）：167-171.