梁 曉 梁運(yùn)嘯 農(nóng) 兵 梁列新

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，南寧市 530021)

膽結(jié)石又稱膽石癥，是臨床常見疾病，其形成與代謝障礙、慢性膽管感染、膽管解剖異常及功能異常有關(guān)。在歐洲國家，因消化道疾病住院的患者中膽結(jié)石是最常見的疾病[1]。在中國膽結(jié)石的發(fā)病率為7%～10%，并且仍在增長[2]。日本的膽結(jié)石總發(fā)生率約為10%，其中20%為長期隨訪的膽總管結(jié)石[3]。膽結(jié)石主要通過藥物、內(nèi)鏡介入及外科手術(shù)治療，經(jīng)過多年的發(fā)展，內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)已成為診治膽胰疾病的主要手段之一。在我國，經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡操作者經(jīng)乳頭膽管插管的成功率在95%以上，清除膽總管結(jié)石的成功率在90%以上[4]。然而臨床中ERCP取石后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)也并不少見，內(nèi)鏡介入治療后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率為7.9%[5]。復(fù)發(fā)被定義為在完全清除結(jié)石后6個(gè)月或更長時(shí)間檢測到結(jié)石[6]。目前尚未清楚膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的具體機(jī)制，考慮可能與多種因素的作用有關(guān)。本文以接受ERCP治療的膽總管結(jié)石患者為研究對象，分析經(jīng)ERCP取石后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2013年5月至2016年5月在我院診斷為膽總管結(jié)石，并在我院住院行ERCP取石的286例患者為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～90歲，膽總管結(jié)石伴或不伴膽囊結(jié)石、伴或不伴膽道感染，內(nèi)鏡治療后經(jīng)再次造影或其他影像學(xué)檢查確認(rèn)無結(jié)石殘留。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝內(nèi)膽管結(jié)石，合并膽道腫瘤，先天性膽總管結(jié)構(gòu)異常，胃大切除術(shù)后，外科手術(shù)取石后復(fù)發(fā)。對患者在行ERCP取石后6個(gè)月進(jìn)行隨訪，主要通過電話隨訪、門診復(fù)診、再次住院等方式，將確診膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的42例患者納入觀察組，未復(fù)發(fā)的244例患者納入對照組。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)內(nèi)鏡介入取石完全清除結(jié)石后6個(gè)月以上，出現(xiàn)右上腹痛、寒戰(zhàn)發(fā)熱、黃疸等癥狀，或經(jīng)B超、CT、MRI/MRCP、超聲內(nèi)鏡、ERCP等檢查發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石者為膽結(jié)石復(fù)發(fā)[7]。

1.2 治療方法 常規(guī)ERCP術(shù)前準(zhǔn)備，取左側(cè)臥位，使用Olympus TJF-240/260十二指腸鏡，按ERCP常規(guī)操作方法將內(nèi)鏡插至十二指腸降部，觀察乳頭情況和有無憩室及憩室大小、數(shù)量、與乳頭的關(guān)系，選擇性插管造影，觀察膽石數(shù)量、顏色及性質(zhì)，測量膽總管直徑及膽石直徑，經(jīng)內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy，EST)或內(nèi)鏡下乳頭氣囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic papillary balloondilation，EPBD)取石；取石后反復(fù)沖洗直至沖洗液清亮，再次造影，確認(rèn)無結(jié)石影后置入鼻導(dǎo)管引流，返回病房。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)包括：(1)一般情況：性別、年齡、民族、家族史、服用利膽藥物史；(2)膽道情況：膽道感染史、十二指腸乳頭旁憩室、膽總管直徑；(3)膽石情況：膽石大小、膽石數(shù)量、膽囊結(jié)石情況；(4)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：肝功能(ALT、AST、ALP、γ-GT、TBIL、DBIL)、血脂(TG、TC)。膽結(jié)石和膽總管直徑測量方法：直接在CT、MRI/MRCP影像圖上用特定標(biāo)尺測量膽總管及結(jié)石的直徑，以毫米(mm)為單位，膽石直徑取最大值。十二指腸乳頭旁憩室的分型標(biāo)準(zhǔn)：十二指腸乳頭完全在憩室內(nèi)為Ⅰ型，乳頭與憩室無間隙為Ⅱ型，乳頭和憩室有間隙為Ⅲ型[8]。膽總管結(jié)石取石完全的標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)ERCP取石后，再次造影，確認(rèn)無結(jié)石影，6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石為結(jié)石殘留，6個(gè)月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石為結(jié)石復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率(%)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 觀察組年齡高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組性別、民族、家族史、服用利膽藥物史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 膽道情況比較 觀察組十二指腸乳頭旁憩室發(fā)生率高于對照組，膽總管直徑大于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；兩組膽道感染史、憩室類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者的膽道情況比較

2.3 膽石情況比較 兩組膽石直徑、膽囊切除情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組膽石數(shù)量、膽囊結(jié)石情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者膽石情況比較

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 兩組患者肝功能(ALT、AST、ALP、γ-GT)、膽紅素(TBIL、DBIL)、血脂(TG、TC)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 (x±s)

2.5 膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的Logistic回歸分析 以ERCP取石后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)作為因變量，上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的觀察指標(biāo)作為自變量，行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示膽石直徑是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表5。

表5 經(jīng)ERCP取石后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

內(nèi)鏡介入取石治療主要是經(jīng)內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)聯(lián)合內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)(EST)或內(nèi)鏡下乳頭氣囊擴(kuò)張術(shù)(EPBD)，然后根據(jù)膽總管及膽結(jié)石的情況，選取適合的方法經(jīng)內(nèi)鏡把結(jié)石取出。

Bergman等[9]研究發(fā)現(xiàn)，三分之一的老年膽石患者在非手術(shù)治療后會(huì)復(fù)發(fā)。Rosen等[10]研究提出，年齡是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另有研究表明，膽總管結(jié)石是老年人常見的疾病，可能原因與老年人的膽道系統(tǒng)退化，器官功能減退，慢性并發(fā)癥多，取石治療耐受性小等因素有關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組平均年齡比對照組高，提示高齡是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一。

十二指腸乳頭旁憩室(JPD)是指處于乳頭周圍2～3 cm范圍內(nèi)的憩室，又稱壺腹周圍憩室(PAD)。Major等[12]研究認(rèn)為，在接受ERCP取石治療的患者中，PAD患病率為9.0%～32.8%，合并PAD者膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率顯著高于無憩室者。一項(xiàng)納入732例患者的研究結(jié)果顯示，PAD與膽道結(jié)石形成密切相關(guān)，膽囊切除術(shù)后PAD和膽總管結(jié)石之間有密切的相關(guān)性，PAD可能是膽總管結(jié)石發(fā)生或復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素[13]。本研究中，單因素分析發(fā)現(xiàn)經(jīng)ERCP取石后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)與JPD/PAD密切相關(guān)，與Major等[12]研究結(jié)果一致?？赡軝C(jī)制為：(1)憩室通過直接的作用，壓迫或者包繞膽總管下段，導(dǎo)致膽總管下段管腔狹窄，膽汁排泄受阻；(2)憩室通過間接的作用，使Oddi括約肌的張力、收縮活動(dòng)及總節(jié)律降低，膽道及胰管壓力及阻力升高，導(dǎo)致膽汁的排泄阻力增高，最終形成結(jié)石[5]；(3)食物殘?jiān)?、?xì)菌等蓄積于憩室，造成膽總管堵塞、乳頭炎癥狹窄或膽管炎癥狹窄，最終形成膽總管結(jié)石。Sun等[14]研究發(fā)現(xiàn)PAD是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不同類型的PAD與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，Ⅰ型PAD患者比Ⅱ型與Ⅲ型PAD患者膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率更高。本研究中兩組憩室類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與樣本較小有一定的關(guān)系。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膽總管直徑與膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)相關(guān)，膽總管直徑越大，表明膽總管擴(kuò)張的程度越大。2006年Keizman等[7]研究發(fā)現(xiàn)，膽總管直徑≥13 mm是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。2010年在一項(xiàng)對522例行ERCP取石患者的研究中發(fā)現(xiàn)，膽總管直徑≥11 mm是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一[15]。另一項(xiàng)對十二指腸乳頭大氣囊擴(kuò)張術(shù)(EPLBD)聯(lián)合EST取石后患者的研究發(fā)現(xiàn)膽總管擴(kuò)張是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。Tantau等[17]研究得出結(jié)論：膽總管直徑≥15 mm是ERCP取石后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。在2016年的一項(xiàng)研究中，多因素分析顯示膽總管直徑是唯一與結(jié)石長期復(fù)發(fā)顯著相關(guān)的預(yù)測因子[18]。上述各研究中膽總管擴(kuò)張程度不一，可能與測量方法及主觀因素有一定關(guān)系，但上述研究均提示膽總管擴(kuò)張與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系密切。膽總管擴(kuò)張引起膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)可能與以下機(jī)制有關(guān)：(1)膽總管擴(kuò)張使得膽汁的流體靜力降低，引起膽汁流速降低，容易使膽鹽沉積形成膽結(jié)石；(2)長期的膽管擴(kuò)張引起膽管平滑肌纖維回縮性下降，導(dǎo)致膽管運(yùn)動(dòng)功能下降，膽汁淤積在膽總管，最終形成膽結(jié)石[19]。

本研究結(jié)果中，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)膽石直徑是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。孟環(huán)[20]對380例經(jīng)ERCP取石的患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)石直徑≥10 mm是經(jīng)ERCP取石后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，膽石直徑越大，經(jīng)內(nèi)鏡取石后膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)率越高[21]。本研究與上述研究的結(jié)果基本一致。結(jié)石直徑與膽石復(fù)發(fā)的機(jī)制可能為：(1)結(jié)石直徑越大，越容易引起膽管擴(kuò)張，膽管正常解剖關(guān)系發(fā)生改變，引起膽管功能受損，膽汁排泄障礙，細(xì)菌滋生，促使結(jié)石復(fù)發(fā)；(2)結(jié)石直徑越大，直接內(nèi)鏡取石越困難，需要行內(nèi)鏡下機(jī)械碎石術(shù)，術(shù)后易引起乳頭水腫、膽管黏膜破壞，從而導(dǎo)致膽汁淤積，引起結(jié)石的復(fù)發(fā)。在一項(xiàng)201例接受體外沖擊波碎石術(shù)(ESWL)的膽結(jié)石患者的研究發(fā)現(xiàn)，最大結(jié)石大小與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[22]。對于膽石直徑較大者，建議行EPBD取石，盡量完整取出結(jié)石，避免進(jìn)行碎石術(shù)，減少結(jié)石的復(fù)發(fā)。

國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，前期膽囊切除、膽囊結(jié)石未治療是行ERCP取石后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而保留正常功能的膽囊卻是減少膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的有利因素[23]。本研究結(jié)果顯示，合并膽囊結(jié)石不是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，但內(nèi)鏡取石后膽囊切除卻與膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。手術(shù)切除膽囊后會(huì)使Oddi括約肌功能紊亂，膽汁引流不暢并淤積，最終形成結(jié)石。膽囊切除后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的可能機(jī)制為：(1)正常功能的膽囊起著穩(wěn)定Oddi括約肌壓力的作用，切除膽囊后Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力差明顯降低，括約肌收縮時(shí)間減少，膽汁排放時(shí)間延長，腸液逆流入膽道機(jī)會(huì)增加，膽道逆行感染概率增大，最終導(dǎo)致膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)；(2)正常功能的膽囊對膽道起著“沖洗”的作用，可以減少膽汁淤積和膽道感染的發(fā)生率。但是，也有研究指出膽囊切除術(shù)不是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[24]。膽總管結(jié)石通常起源于膽囊，膽囊結(jié)石移行至膽總管可形成繼發(fā)性膽總管結(jié)石，因此，隨后的膽囊切除術(shù)將會(huì)有助于防止膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)[25-26]。另有研究發(fā)現(xiàn)，膽囊結(jié)石的存在與結(jié)石復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，膽囊結(jié)石是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[22]。因此，推薦合并有膽總管結(jié)石和癥狀性膽囊結(jié)石的患者行膽囊切除術(shù)，除非有適當(dāng)?shù)奶厥庠颍駝t不考慮手術(shù)治療[25]。

綜上所述，年齡、十二指腸乳頭旁憩室、膽總管直徑、膽石直徑、膽囊結(jié)石術(shù)后切除膽囊與經(jīng)ERCP取石后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)密切相關(guān)，膽石直徑是結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。