陳超，黃爾炯，吳偉

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 溫州 325000）

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS），從上世紀(jì)60年代一次經(jīng)頸靜脈膽管造影術(shù)中誤入門靜脈而來(lái)。

肝硬化門靜脈高壓癥的治療包括分流與斷流。其中斷流包括內(nèi)鏡下斷流、外科手術(shù)斷流和經(jīng)靜脈球囊閉塞逆行栓塞術(shù)（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO）等，而分流包括TIPS、分流手術(shù)等。其中TIPS作為已擁有近50年歷史的介入手段，目前已不再單純作為肝硬化門脈高壓性出血的補(bǔ)救措施或者等待肝移植患者的過(guò)渡，而逐漸成為治療門靜脈高壓癥的有效治療手段，而且內(nèi)覆聚四氟乙烯內(nèi)膜的可膨式支架的出現(xiàn)，大幅增加了支架的通暢率，使TIPS在治療門靜脈高壓中的作用更持久、更有效。

1 TIPS在門脈高壓性疾病治療中的應(yīng)用

1.1 肝硬化靜脈曲張出血

1.1.1 一級(jí)預(yù)防：肝硬化出血并發(fā)癥的管理因肝臟基礎(chǔ)條件、門脈高壓的程度及病史有不同的選擇，對(duì)出血的管理包括一級(jí)預(yù)防與二級(jí)預(yù)防。肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）作為診斷門靜脈高壓的“金標(biāo)準(zhǔn)”以及嚴(yán)重程度劃分指標(biāo)，已然成為臨床診斷、治療方案選擇、預(yù)后評(píng)價(jià)的主要工具，亦有報(bào)道證實(shí)肝靜脈壓力梯度與肝纖維化程度、肝癌、肝腎綜合征的發(fā)生相關(guān)[1-2]。近年推出的CHESS測(cè)壓指南標(biāo)志著肝靜脈壓力測(cè)量的規(guī)范性及其臨床地位[3]。只有正規(guī)操作獲得的HVPG值，才可有效代表門靜脈壓力程度。

肝硬化靜脈曲張的每年的出血風(fēng)險(xiǎn)5%～15%，病死率高達(dá)15%～20%，TIPS作為降低門靜脈壓力的有效手段，理論上可從根本轉(zhuǎn)變門靜脈高壓的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，降低門靜脈壓力，預(yù)防肝硬化靜脈曲張出血，但考慮到TIPS術(shù)的操作難度、術(shù)后并發(fā)癥等因素，目前并沒(méi)有研究支持TIPS在肝硬化靜脈曲張出血一級(jí)預(yù)防方面的作用。對(duì)于首次出血的預(yù)防，仍推薦藥物或者內(nèi)鏡下套扎治療。已有多項(xiàng)高質(zhì)量的RCT研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用HVPG變化監(jiān)測(cè)藥物或內(nèi)鏡治療的有效性，可有效預(yù)測(cè)肝硬化靜脈曲張破裂出血，然而HVPG測(cè)量過(guò)程較為復(fù)雜，且影響因素較多，我們旨在尋找更簡(jiǎn)便、有效的方式獲取更準(zhǔn)確的門靜脈壓力，用于評(píng)估藥物及內(nèi)鏡治療的有效性。

1.1.2 二級(jí)預(yù)防：患者首次出血后，2年內(nèi)的再發(fā)出血率為60%，其一線治療方案首選NSBBs聯(lián)合套扎治療。而幾項(xiàng)RCT實(shí)驗(yàn)表明TIPS更有效控制出血率，但對(duì)死亡率影響不大[4-7]，其原因可能是各種因素導(dǎo)致肝功能的惡化，而肝功能分級(jí)才是決定肝硬化預(yù)后的主要決定因素。

與食管靜脈曲張不同，胃底靜脈曲張?jiān)贖VPG較低時(shí)即可發(fā)生出血，且可能存在脾-腎分流及其他分流道，目前的研究表明，TIPS比組織膠注射在止血率方面更有優(yōu)勢(shì)，但肝性腦病的發(fā)生率亦更高，故尋求止血與肝性腦病之間的平衡點(diǎn)成為了TIPS二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵。急需一個(gè)有效的模型預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生率。

異位靜脈曲張出血的發(fā)生率較低，但出血率高。傳統(tǒng)內(nèi)鏡下治療方案，套扎或組織膠注射，效果均不佳。一部分研究指出TIPS對(duì)這些位置的止血效果較好，且可選擇性堵塞滋養(yǎng)血管，阻止再出血的發(fā)生。也有研究指出，對(duì)于孤立性胃底靜脈曲張來(lái)說(shuō)，BRTO同樣是有效的止血方案，與TIPS有著相當(dāng)?shù)闹寡?，且肝性腦病的發(fā)生率更低，但再出血發(fā)生率高于TIPS[8]。

肝硬化靜脈曲張破裂出血患者中有10%～20%對(duì)于藥物和內(nèi)鏡治療反應(yīng)不佳，這部分患者若仍存在少量出血且情況穩(wěn)定，可嘗試再次行內(nèi)鏡下治療，若出血量大，則需要行TIPS或者外科斷流手術(shù)。但相對(duì)于TIPS，外科手術(shù)的優(yōu)勢(shì)并不明顯，一項(xiàng)包含四項(xiàng)研究496例患者的回顧性研究指出[9]，相對(duì)于TIPS而言，外科手術(shù)對(duì)控制難治性腹水及反復(fù)出血的作用略占優(yōu)勢(shì)，但作者對(duì)該結(jié)論也表示懷疑。對(duì)于不能耐受外科手術(shù)的患者，TIPS則變成了最后一根救命稻草。但在這部分患者中，由于肝功能惡化及其他的并發(fā)癥，死亡率仍較高。

目前TIPS的主要地位在于治療肝硬化靜脈曲張破裂出血內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療失敗后的患者，包括急性出血予藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后仍持續(xù)性出血，或者出血5 d內(nèi)再次出血的病例。

介于以上的問(wèn)題，如何選擇預(yù)后較好的患者并早期行TIPS，阻斷肝功能進(jìn)一步惡化，防止其他致死并發(fā)的出現(xiàn)，成了一個(gè)問(wèn)題。目前認(rèn)為食管靜脈曲張或1型和2型胃食管靜脈曲張出血的高?；颊遊Child-Pugh C級(jí)（＜14分）或Child-Pugh B級(jí)伴內(nèi)鏡可見(jiàn)活動(dòng)性出血]，應(yīng)考慮早行TIPS（藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后72 h內(nèi)，但24 h內(nèi)最佳），對(duì)于HVPG＞20 mmHg的病例，24 h內(nèi)再出血的風(fēng)險(xiǎn)高，且預(yù)后較差，而較早行TIPS能明顯控制再發(fā)出血幾率與出血相關(guān)死亡率，但不增加肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)。但近年的研究表示對(duì)該部分患者的生存時(shí)間沒(méi)有影響。對(duì)于該部分患者而言，到底是根據(jù)出血癥狀，還是根據(jù)門靜脈壓力為導(dǎo)向行TIPS，是需要關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題。

韓國(guó)宏教授團(tuán)隊(duì)[10]的一項(xiàng)研究指出，對(duì)于MELD≥19分，或者Child pugh C級(jí)的患者，早期覆膜支架TIPS有利于提高生存率，而對(duì)于MELD評(píng)分≤11或Child-Pugh A級(jí)的患者，生存率并不獲益，對(duì)于MELD 12～18或Child-Pugh B的患者，則需要更多的研究去驗(yàn)證。而其于2019年5月發(fā)表的另一項(xiàng)研究指出[11]，對(duì)于Child-pugh B或C級(jí)，伴急性曲張靜脈出血的患者，早期覆膜支架TIPS相對(duì)于常規(guī)治療（內(nèi)鏡下治療+心得安，必要時(shí)行急診TIPS），可提高無(wú)肝移植生存率，但該研究的隨訪時(shí)間僅為1年，仍需更長(zhǎng)期的隨訪驗(yàn)證該結(jié)論。

毋庸置疑，TIPS術(shù)可以有效降低門靜脈壓力，治療和預(yù)防門靜脈高壓導(dǎo)致的消化道出血。它已經(jīng)成為門脈高壓性消化道出血的一個(gè)重要的手段之一， 我們認(rèn)為，在24 h急診內(nèi)鏡檢查和治療的基礎(chǔ)上以門靜脈壓力為導(dǎo)向的一體化治療可使患者在最大限度獲益。即所有肝硬化出血患者，均在24 h內(nèi)完成內(nèi)鏡的檢查并直接進(jìn)行內(nèi)鏡下治療，治療失敗轉(zhuǎn)急診TIPS或外科手術(shù)。出血穩(wěn)定后測(cè)量HVPG，全面肝功能評(píng)估，影像學(xué)門靜脈血管重建，根據(jù)HVPG將患者分為口服NSBBs口服聯(lián)合內(nèi)鏡治療組（HVPG在12～20 mmHg）和TIPS治療組（HVPG大于20 mmHg）。服藥聯(lián)合內(nèi)鏡組兩月后復(fù)查內(nèi)鏡并測(cè)量HVPG，如果HVPG下降20%，且內(nèi)鏡見(jiàn)靜脈曲張改善者表明治療有效，繼續(xù)藥物治療。壓力不下降且內(nèi)鏡未見(jiàn)曲張靜脈改善者重復(fù)內(nèi)鏡治療直至曲張靜脈消失。

1.2 難治性腹水

目前已有6項(xiàng)大型的RCT研究比較TIPS（裸支架）與大量放腹水對(duì)難治性腹水的療效。2007年的一項(xiàng)Meta分析即指出裸支架TIPS比放腹水更有效控制難治性腹水。該分析報(bào)告指出，對(duì)于膽紅素＞5～6 mL/dL，INR＞2，肝性腦?。?級(jí)，肌酐＞3 mL/dL，則不適宜行TIPS術(shù)。但亦有回顧性報(bào)道指出，對(duì)于MELD分?jǐn)?shù)較高（＞15分）的患者，TIPS相對(duì)于LVP，并不增加死亡率。另有一項(xiàng)研究表明[12]，采用覆膜支架的TIPS相對(duì)于反復(fù)大量放腹水聯(lián)合白蛋白治療難治性腹水，TIPS可更有效控制難治性腹水且不增加肝性腦病的發(fā)生。雖然TIPS可增加難治性腹水患者1年生存率，卻不能改善預(yù)后。但仍推薦所有難治性腹水患者均應(yīng)行TIPS。

另有回顧性報(bào)道指出[13]，對(duì)于采用不同直徑支架的覆膜支架TIPS（8 mm、10 mm），10 mm直徑能更有效降低靜脈壓力，減少2年內(nèi)需再次腹腔穿刺的病例，但術(shù)后發(fā)生肝性腦病的發(fā)生概率均較高，40%左右。10 mm相對(duì)于8 mm更有效降低HVPG，但支架術(shù)后同樣均易發(fā)生肝性腦病，意味著在難治性腹水中HVPG可能不是導(dǎo)致肝性腦病唯一的因素。

1.3 門靜脈血栓

今時(shí)不同往日，門靜脈血栓已從TIPS的禁忌征剔除，轉(zhuǎn)而變成了TIPS的適應(yīng)證。由于穿刺技術(shù)以及經(jīng)驗(yàn)的進(jìn)步，使得跨越門靜脈血栓，建立肝-門靜脈同路已成為了現(xiàn)實(shí)，血流動(dòng)力學(xué)的改變，使得門靜脈血流更順暢的通過(guò)門靜脈，匯入肝靜脈，有利于門靜脈血栓溶解。一項(xiàng)Meta分析指出[14]，TIPS可有效且持久減少門靜脈血栓量，且風(fēng)險(xiǎn)較小。但目前該方面的研究較少，有待更多的實(shí)驗(yàn)比較TIPS與其他治療方案的比較，比如抗凝藥物。另有一項(xiàng)小樣本的研究指出[15]，TIPS對(duì)于脾切除術(shù)后門靜脈血栓的治療同樣有效。

1.4 2型肝腎綜合征

肝腎綜合征是進(jìn)展期肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率下降，而必須排除其他原因?qū)е碌哪I損害，其中2型肝腎綜合征是發(fā)展相對(duì)緩慢，通常與難治性腹水共同發(fā)生，預(yù)后較差，肝移植是最有效的治療方案。目前有效的方案是血管收縮劑聯(lián)合白蛋白，可以改善逆轉(zhuǎn)肝腎綜合征，但對(duì)生存率沒(méi)有明顯的改變[16]。從理論上講，TIPS可降低門靜脈壓力，改善門靜脈血流動(dòng)力學(xué)，雖然多個(gè)指南推薦TIPS作為肝腎綜合征的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但可否改善預(yù)后的證據(jù)卻極其有限，故TIPS治療是否有利于2型肝腎綜合征尚不明確。

2 TIPS手術(shù)相關(guān)注意事項(xiàng)

2.1 TIPS術(shù)后肝性腦病

肝性腦病作為肝硬化失代償期的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生率可達(dá)到25%～43%，尤其在TIPS術(shù)后的患者中，該發(fā)生率可達(dá)到50%[17-18]，既往研究認(rèn)為肝性腦病是判斷肝硬化患者預(yù)后的重要因素，韓國(guó)宏教授發(fā)表的一篇回顧性研究指出，早期發(fā)作（3個(gè)月內(nèi)）的肝性腦病患者預(yù)后較差，且早期反復(fù)發(fā)作的肝性腦病患者尤甚。

為此，人們探討了多種發(fā)生減少術(shù)后肝性腦病的發(fā)生，有研究指出，選擇性穿刺門靜脈左支能減少術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率[19]，因門靜脈左支多接受脾靜脈的血流，而門靜脈右支多接受腸系膜上靜脈的血流，其中術(shù)后1年內(nèi)多個(gè)月份隨訪的肝性腦病發(fā)生率均有所降低，但同樣不影響生存時(shí)間。另一項(xiàng)研究指出，早期飲食干預(yù)，即采用低蛋白飲食，可有效減少術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率[20]，但仍需要大樣本的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。有一些回顧性研究嘗試分析術(shù)后肝性腦病的預(yù)測(cè)因素，其中一項(xiàng)研究指出，膽紅素、INR指標(biāo)與術(shù)后肝性腦病的嚴(yán)重程度及發(fā)作頻率有關(guān)[21]，但仍未有合適的模型用于預(yù)測(cè)術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率。另有研究指出，術(shù)后使用質(zhì)子泵抑制劑，會(huì)增加TIPS術(shù)后肝性腦病的頻率和嚴(yán)重程度[22]。我們?cè)诠ぷ髦邪l(fā)現(xiàn)患者術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率與術(shù)后蛋白攝入量、基礎(chǔ)肝功能情況、感染密切相關(guān)。

2.2 覆膜與不覆膜

覆聚四氟乙烯的覆膜支架的出現(xiàn)，是TIPS支架技術(shù)一項(xiàng)革命性的勝利，一項(xiàng)Meta分析指出，覆膜支架相對(duì)于裸支架來(lái)說(shuō)，擁有更高的通暢率以及更低的再出血率[23]，而兩種支架之間術(shù)后新發(fā)肝性腦病發(fā)生率沒(méi)有明顯的差別，長(zhǎng)期來(lái)說(shuō)，覆膜支架通暢率更高，再狹窄率更低，但有研究指出，兩種支架之間的生存時(shí)間沒(méi)有明顯差別[24]。有一項(xiàng)研究指出，覆膜支架的通暢率較高，可達(dá)到80%[25]。其中對(duì)于研究?jī)?nèi)的腹水患者來(lái)說(shuō)，復(fù)查支架通暢度顯得尤為重要，覆膜支架使得基礎(chǔ)病因?yàn)榫凭愿斡不磸?fù)出血的Child A-B級(jí)的患者預(yù)后更好。

2.3 支架直徑

在TIPS的操作過(guò)程中，可選擇的支架直徑有很多，擴(kuò)張球囊的使用使得支架的直徑可從4～10 mm自由變換，而支架的直徑?jīng)Q定了分流量的大小，同時(shí)也反映了TIPS分流有效性。一項(xiàng)研究指出，相對(duì)于10 mm的支架來(lái)說(shuō)，8 mm的支架并不會(huì)降低分流的功能，但用于預(yù)防再出血時(shí)會(huì)降低肝性腦病的發(fā)生率，故而推薦8 mm的支架用于預(yù)防再出血[26]。但在實(shí)際的工作中，依靠擴(kuò)張球囊調(diào)整置入支架的直徑，可有效改善個(gè)體的肝性腦病發(fā)生率。

2.4 栓塞與非栓塞

在TIPS的操作過(guò)程中，可直接進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，觀察曲張靜脈及分流道，采用有效的栓塞可減少分流道血流，預(yù)防再出血，一項(xiàng)回顧性研究表明，TIPS聯(lián)合胃底賁門血管栓塞，相對(duì)于單純TIPS，有助于減少再出血的發(fā)生，但不能減少肝性腦病的發(fā)生[27]。而對(duì)于肝外分流型肝性腦病，TIPS聯(lián)合分流道栓塞，可減少肝外分流道，增加回肝血流，可能有助于控制、治療肝性腦病。

2.5 術(shù)后抗凝與抗血小板的選擇

TIPS術(shù)后狹窄是支架持續(xù)有效性的關(guān)鍵，術(shù)后支架狹窄或閉塞，致使消化道再出血的幾率明顯增加，故解決支架的狹窄問(wèn)題顯得尤為重要。覆膜支架的出現(xiàn)，使得支架的通暢率較裸支架明顯提高，然而仍有一部分患者發(fā)生狹窄或閉塞，尤其在術(shù)后一年內(nèi)。另外用于預(yù)防支架狹窄的方案包括抗凝和抗血小板聚集藥物，以華法林和阿司匹林為代表，但目前仍缺乏大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)。

3 TIPS的預(yù)后

對(duì)于基礎(chǔ)條件較差的患者，TIPS是否能夠有效改善預(yù)后，這點(diǎn)還存在爭(zhēng)論，其中一項(xiàng)（配對(duì)）回顧性研究指出，對(duì)于MELD評(píng)分大于15分的患者，TIPS可延長(zhǎng)至少2個(gè)月的無(wú)肝移植生存時(shí)間[28]。一項(xiàng)沒(méi)有選擇人群的回顧性研究指出，不管是否根據(jù)Child-Pugh分級(jí)和手術(shù)時(shí)機(jī)劃分，TIPS均能改善再出血幾率，而術(shù)后再出血幾率僅在TIPS術(shù)后PSG＞5 mmHg中升高，且壓力改變與術(shù)后肝性腦病發(fā)生沒(méi)有關(guān)聯(lián)[29]。

4 TIPS的治療經(jīng)驗(yàn)

精準(zhǔn)的定位、完美的穿刺、合理的路徑、適合的支架、徹底的栓塞以及術(shù)后的管理是完成一臺(tái)TIPS手術(shù)的關(guān)鍵。而一項(xiàng)好的技術(shù)只有用到合適的患者身上才能使患者真正獲益，所以適應(yīng)癥的選擇尤為重要。研究表明，Child-Pugh C的患者早期做TIPS是獲益的，是否可以考慮這部分患者即使HVPG不是太高也可以早期行TIPS手術(shù)。胃底有巨大靜脈團(tuán)，即使門靜脈壓力不是過(guò)高，也易導(dǎo)致出血切內(nèi)鏡治療風(fēng)險(xiǎn)大，也應(yīng)早期進(jìn)行TIPS手術(shù)。因此，術(shù)前應(yīng)充分預(yù)估并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防肝性腦病的發(fā)生。

5 TIPS的前景

有經(jīng)驗(yàn)顯示，部分TIPS術(shù)后的患者，肝纖維化的程度得到改善，那么我們是不是可以考慮TIPS降低門靜脈壓力除了治療和預(yù)防出血還有可能影響肝硬化肝纖維化的進(jìn)程？動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明脾動(dòng)脈和門靜脈瘺導(dǎo)致的門靜脈高壓在幾個(gè)月內(nèi)會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物肝硬化，那么，肝硬化肝纖維化導(dǎo)致的門靜脈高壓本身會(huì)不會(huì)反過(guò)來(lái)成為肝纖維化的獨(dú)立致病因素呢？如果是這樣，TIPS降低門靜脈壓力就有可能改善肝纖維化。