黎平康

(贛南醫(yī)學院2017級碩士研究生，江西 贛州 341000)

支氣管肺泡灌洗(Bronchoalveolar lavage，BAL)是應用纖維支氣管鏡向支氣管肺泡內(nèi)注入生理鹽水，隨即進行抽吸收集肺泡表面液體和清除填充于肺泡內(nèi)等物質進行一系列檢查，以達到明確診斷和治療目的的技術[1]。自Reynolds首次進行人肺支氣管肺泡灌洗后，關于BAL的臨床研究和應用逐漸廣泛，使得臨床上對呼吸系統(tǒng)疾病的診療獲得更進一步的發(fā)展，使其更成為了肺部疾病診療的重要手段之一。BAL的臨床應用包括對肺部疾病的診斷和治療這兩個方面，本文將從這兩個方面展開對BAL在肺部疾病的應用的綜述。

1 BAL在肺部疾病診斷中的應用

1.1肺部感染當前國內(nèi)肺部感染的病原學診斷普遍采用痰液標本，但是痰液易受上呼吸道正常定植微生物群污染，限制其對下呼吸道感染診斷的價值。BALF直接取材于病變部位，能大幅減少上呼吸道定植微生物對標本的污染，為臨床診療提供了更加可靠的依據(jù)。肺部感染從病原學角度上可分為細菌感染、真菌感染、病毒感染及其他非典型病原體(如：軍團菌、支原體、衣原體、立克次體、卡氏肺孢子蟲等)感染。

1.1.1細菌肺部感染性疾病中最常見的是細菌性肺炎,其發(fā)病率和病死率高,嚴重威脅人類健康。有研究[2]發(fā)現(xiàn)在社區(qū)獲得性肺炎患者中BALF細菌培養(yǎng)的敏感度為80%，要高于防污染樣本毛刷采樣及痰培養(yǎng)(敏感度分別為60%和30%)。孫薇[3]的研究認為BALF對醫(yī)院獲得性肺炎診斷的敏感性為82.4%,特異性為95.2%。倪鴻昌等[4]發(fā)現(xiàn)在難治性肺部感染患者中BALF標本的陽性率高于痰液標本。李麗娟等[5]認為BALF檢查在免疫低下宿主肺炎患者中病原學診斷陽性率為51%～60%。有研究發(fā)現(xiàn)[6]，BAL能提高獲得結核分枝桿菌的機會，對痰涂片陰性臨床可疑的肺結核患者行BAL檢查，其中38%BALF抗酸染色陽性，其敏感性為60%，特異性為91%。對BALF進行涂片抗酸染色、聚合酶鏈反應、膜-反向斑點雜交技術等檢測能提高對結核桿菌的診斷效能。潘永等[7]研究發(fā)現(xiàn)使用GeneXpert對肺結核患者的BALF檢測其結核分枝桿菌陽性率可高達為80.0%。

1.1.2真菌BAL診斷肺部真菌感染患者的陽性率為87.50%，郟琴等[8]研究發(fā)現(xiàn)曲霉和念珠菌是BALF中最常見的病原菌，且其與組織病理學吻合率可達45%。臨床中常用半乳甘露聚糖(GM)的水平來反映侵襲性曲霉菌的感染程度，多項研究[9-10]表明BALF的GM檢測陽性率顯著高于外周血GM檢測。Affolter等[11]研究顯示BALF中 GM試驗診斷的靈敏度為 50%，特異性為73.0%。Oshima等[12]發(fā)現(xiàn)BALF中的隱球菌抗原檢測敏感度和特異度可高達82.6%和97.8%。李奕等[13]認為對BALF進行組織學檢查有助于組織胞漿菌病的診斷，且Hage等[14]報道了BALF中組織胞漿菌病抗原檢測的假陽性率僅有 1.8%。焦洋等[15]認為痰、BALF等呼吸道獲取樣本培養(yǎng)結果對侵襲性念珠菌感染診斷并沒有明顯的幫助。

1.1.3其他關于兒童巨細胞病毒(CMV)肺炎早期診斷的一項研究[16]認為肺泡灌洗液 CMV-DNA 檢測結果較痰 CMV-DNA 檢測結果更有意義(BALF組，陽性率 76%，痰液組，陽性率16.7%)。楊麥貴等[17]研究發(fā)現(xiàn)BAL能夠提高肺部蠊纓滴蟲的檢出率。BAL還能提高肺部卡氏肺孢子蟲的檢出率[18]，具有比痰液及肺組織檢測更高的敏感性。BALF中嗜酸粒細胞含量的檢測是嗜酸粒細胞性肺病的主要診斷方法[19]。Harari等[20]研究證實BAL可輔助診斷肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥；對BALF進行PCR檢測能夠協(xié)助診斷呼吸道合胞病毒、巨細胞病毒、軍團菌、衣原體等疾病。

1.2間質性肺疾病(interstitiallungdisease，ILD)ILD是以累及肺間質、肺泡腔和細支氣管,致使肺泡-毛細血管功能單位喪失的一組彌漫性肺疾病[21]。最新的國際共識將ILD劃分為：①特發(fā)性間質性肺炎(如特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質性肺炎等)；②已知原因的ILD(如有機粉塵過敏性肺泡炎)；③肉芽腫所致 ILD(如結節(jié)病)；④其他類型ILD(如肺泡蛋白沉積癥)。對支氣管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid，BALF)成分進行細胞學、生化學及免疫學的檢測,結合經(jīng)支氣管鏡肺活檢或開胸活檢有助于為ILD的診斷、發(fā)病機制及預后判斷提供重要的臨床價值[22]。

1.2.1特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)IPF 是指以普通型間質性肺炎為特征性病理改變的慢性炎癥性間質性疾病，是臨床最常見的一種特發(fā)性間質性肺炎[23]。薛洪剛等[24]研究認為，BALF中的中性粒細胞升高及胃蛋白酶顯著升高可能是IPF進行性加重的高危因素。Kinder等[25]研究發(fā)現(xiàn)，BALF中細胞比例的變化能預測IPF的預后，若淋巴細胞百分比升高，則對于皮質醇激素治療效果較好，提示預后良好;若以嗜酸粒細胞升高為主，則對于糖皮質激素治療效果欠佳，提示預后極差,病情已處于終末期階段。

1.2.2非特異性間質性肺炎(nonspecificinterstitialpneumonia，NSIP)NSIP 是特發(fā)性間質性肺炎中的一個獨立臨床病理學分型。Petrosyan等[26]研究認為，若BALF中淋巴細胞計數(shù)≤30%,同時中性粒細胞百分比升高,診斷 IPF的可能性大，若疑似 IPF 患者的 BALF 中淋巴細胞數(shù)≥30%，則應考慮是否合并NSIP。

1.2.3過敏性肺泡炎過敏性肺泡炎是反復吸入各種抗原性、低分子物質所引起的彌漫性間質性肉芽腫性肺病。BAL是確診肺泡炎最敏感的手段之一[27]。Matěj等[28]研究發(fā)現(xiàn)，通過比較BALF中PAR-2、IL-4 受體、TNF-α、TGF-β等水平，有助于鑒別過敏性肺泡炎與肺結節(jié)病。

1.2.4肺結節(jié)病結節(jié)病是一種可累及全身臟器的系統(tǒng)性肉芽腫疾病。肺結節(jié)病患者BALF中的細胞特征是以淋巴細胞升高明顯且以T淋巴細胞升高為主，而且以CD4/CD8的比值升高為特征性表現(xiàn)[29]。通過比較BALF中活化的CD8+細胞與自然殺傷性T細胞的表達水平有助于鑒別結節(jié)病與過敏性肺泡炎[30]。

1.2.5肺泡蛋白沉積癥(pulmonaryalveolarproteinosis，PAP)PAP是由于肺泡內(nèi)大量沉積磷脂蛋白樣物質所致的一組肺部彌散性疾病。BAL對肺泡蛋白沉積癥的診斷有特殊價值，通常BALF呈“牛奶狀”,外觀呈乳狀渾濁液體,靜置后沉淀分層,光鏡下炎癥細胞間有大量形態(tài)不規(guī)則、大小不等的嗜酸性顆粒樣脂蛋白物質，離心后可見稠厚深褐色沉淀物，過碘酸席夫染色陽性[31]。有文獻發(fā)現(xiàn)[32],PAP患者的BAFL 中SP-A和SP-D水平高于正常人。

1.3肺部腫瘤BAL可通過細胞學、腫瘤標記物及基因學等檢測明確周圍性、原發(fā)性或繼發(fā)性惡性腫瘤等的診斷，常被人稱為“液體活檢”。

1.3.1細胞學BAL能直接沖洗病變區(qū)域和收集含有脫落腫瘤細胞的BALF,對其進行病理細胞學檢查，可以提高癌細胞檢出率，朱建勇等[33]研究發(fā)現(xiàn)支氣管肺泡灌洗液液基細胞學檢查診斷周圍型肺癌的敏感度為68.18%,特異度為100%，而且對肺腺癌的診斷陽性率更高。BALF中細胞類型的變化能夠反應肺癌患者肺組織中的免疫反應，楊紅等[34]研究認為可以通過流式細胞術檢測肺泡灌洗液淋巴細胞免疫表型,為臨床診斷肺部良、惡性病變提供有效依據(jù)。Hakoda等[35]研究發(fā)現(xiàn)BALF中巨噬細胞內(nèi)膠原蛋白酶活性在鑒別肺部惡性腫瘤方面有較高的價值。Chen 等[36]發(fā)現(xiàn)肺癌患者BALF標本中VEGF濃度明顯高于非肺癌患者，其有助于推斷腫瘤發(fā)生、發(fā)展。

1.3.2腫瘤標記物當支氣管肺泡上皮發(fā)生癌變時，會產(chǎn)生某些腫瘤相關物質(即腫瘤標志物)進入血清及支氣管肺泡表面被覆液中。肺癌診斷常用的腫瘤標志物有細胞角蛋白、腫瘤相關的酶和激素、自身抗原癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)、端粒酶等；任芳萍等[37]研究表明BALF中CEA、CYFRA21-1、NSE檢測對肺癌診斷的敏感性、特異性、診斷準確率明顯優(yōu)于血清腫瘤標記物檢測。羅世林等[38]研究認為BALF中CEA診斷肺癌的敏感性為85%，特異性為 58.8%。劉國田等[39]研究提示檢測BALF中NSE對小細胞肺癌敏感性顯著高于非小細胞肺癌以及CYFRA21-1是診斷非小細胞肺癌的極具價值的腫瘤標志物。陳元菁研究[40]表明聯(lián)合檢測BALF中的CEA、CYFRA21-1、NSE可以提高肺癌診斷的靈敏度及特異度至62.3%、82.0%。韓云峰等[41]的mate分析認為BALF中端粒酶活性是具有很高敏感性的肺癌腫瘤標志物。

2 BAL在肺部疾病治療中的應用

2.1肺部感染BAL對肺部感染性疾病有較好的治療效果如肺膿腫、重癥肺炎、呼吸機相關肺炎等。肺膿腫患者通常全身應用抗生素效果差，通過BAL對肺膿腫進行沖洗可充分引流膿液，同時給予局部用藥可減少抗生素用量顯著提高療效，縮短療程。對于重癥肺部感染時應用BAL可以清除氣道分泌物，改變氣道局部環(huán)境，并根據(jù)BALF培養(yǎng)結果，指導抗生素使用，提高治療效果。馬建永等[42]報道104例肺膿腫進行BAL治療，治療組總有效率82.7%,顯著高于對照組的55.8%；任朝鳳等[43]報道得出相似的結論，治療組22例痊愈，2例好轉，3例無效，有效率明顯優(yōu)于對照組。宋嫣瑾等[44]報道168例肺部真菌感染患者進行BAL抗真菌治療研究中灌洗組治療效率為90.5%，高于對照組的 66.7%。 國內(nèi)多個研究[45-46]報道對呼吸機相關肺炎患者聯(lián)合BAL有助于感染的控制，縮短機械通氣時間，降低病死率。劉清彪等[47]研究發(fā)現(xiàn)BAL對小兒重癥支原體肺炎有明顯的治療作用,其觀察組治療有效率96.0%明顯高于對照組治療有效率為76.0%。

2.2肺不張BAL常用于肺部感染所致氣道阻塞引起肺不張的急重病情，其直接清除支氣管分泌物，暢通支氣管，使萎陷肺組織復張。梁昆峰等[48]認為BAL治療重癥肺炎并肺不張能夠有效解除支氣管阻塞，其研究中42例試驗組肺復張率達到 88.09%,治愈率達到59.62%。襲學芹等[49]研究認為對支原體肺炎肺不張的患兒進行BAL可使肺不張復張率明顯提高。

2.3塵肺塵肺是因長期吸入的生產(chǎn)性粉塵在肺內(nèi)潴留引起的肺組織彌漫性纖維化為主的全身性疾病[50]。因此，清除吸入肺內(nèi)的粉塵顆粒是治療塵肺病的關鍵。BAL通過機械沖洗可以直接促進肺內(nèi)粉塵HE 致纖維化因子排出，從而患者改善癥狀并阻止其病情繼續(xù)進展。李堃[51]選取50例塵肺患者采用BAL治療，治療后治療組患者的PaO2顯著高于對照組(P<0.05),可以有效改善癥狀。當塵肺合并感染時，BAL可以清除痰液并有效地控制感染，李興紀[52]研究對39例煤工塵肺合并肺部感染患者給予BAL治療，其臨床總有效率高達97.4%。

2.4肺泡蛋白沉積癥BAL是治療PAP的有效方法，機械灌洗可以清除肺泡內(nèi)的脂蛋白物質，使肺泡的功能得到恢復，癥狀明顯緩解。嚴薇等[53]報道35例PAP患者給予肺灌洗治療后癥狀和體征明顯改善。陳淑靖等[54]亦報道證實肺泡灌洗能有效治療 PAP。

2.5利用外源性肺表面活性物質對急性呼吸窘迫綜合征的灌洗治療肺表面活性物質是一層存在于肺泡表面的物質,作用是降低肺泡氣液界面的張力,防止肺泡萎陷不張。肺表面活性物質功能異常可常導致兒童及成人的急性呼吸窘迫綜合征發(fā)作。有國外文獻[55]報道將較大容量稀釋的外源性PS溶液進行BAL，能改善患者氧合提高其存活率。

3 小 結

BAL檢查在過去40余年中被廣泛的應用臨床，對肺部疾病的診斷和治療中起著重要作用。BALF的培養(yǎng)可獲取肺部感染病原學信息，同時對BALF進行細胞學、酶學、免疫學亦可明確肺部疾病的診斷。在灌洗的過程中對痰液、壞死物、滲出物的進行清除，聯(lián)合抗炎、抗?jié)B出、調節(jié)免疫、補充PS等治療，提高疾病的治療效果。隨著麻醉、監(jiān)護、插管技術及機械物理技術的發(fā)展，BAL將對于肺部疾病的診療起著更重要的作用，目前BAL存在的局限性包括:(1)BALF病原學陽性率受到如抗生素使用時間、病情嚴重程度及不同類型肺部感染因素的影響；(2)在肺部感染性疾病BAL操作中灌入和回吸收的液體量、取樣區(qū)域大小的差異以及定量培養(yǎng)的方法等方面均缺乏統(tǒng)一的標準。因此需要進一步研究來規(guī)范臨床BAL的運用。相信隨著BAL技術和實驗方法的不斷進步，其將在肺部疾病的診斷和治療中發(fā)揮更大的價值。