鐘 斌，楊雨婷，彭 妍，申 音，郭春鈺

(1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科；2.贛縣區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，江西 贛州 341000)

中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱是癌癥化療患者最常見且嚴重的不良反應(yīng)，此時患者免疫功能低下，炎癥的癥狀和體征常不明顯，病原菌和感染灶不明確，發(fā)熱可能是感染的唯一體征[1]，如果沒有給予及時且恰當?shù)目咕幬镏委煟赡軙?dǎo)致患者感染進展迅速，嚴重感染時如未及時處理，會快速進展至感染性休克和多器官功能衰竭，相關(guān)死亡率高達10%左右[2]。所以在未獲得病原學(xué)證據(jù)之前積極正確的進行抗感染治療，以控制病情，顯得尤為重要。本文主要介紹1例化療后粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗感染治療的用藥分析，探討臨床藥師在抗感染治療過程中所起的作用。

1 病例資料

患者，男，14歲，2018年8月9日因車禍就診當?shù)蒯t(yī)院，發(fā)現(xiàn)右髂骨腫瘤后患者轉(zhuǎn)診廣州某腫瘤醫(yī)院，9月11日明確診斷右髂骨尤文氏肉瘤。患者無化療禁忌癥，遂于2018年9月16日至9月19日行VIDE方案化療1療程(具體用藥不詳)。為繼續(xù)化療，于9月24日入我院，查體全身皮膚粘膜無黃染、出血點、蜘蛛痣，頭頸部、胸背部可見大量皮疹，無出血、滲液，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，其余體征正常。體溫(T)：36.1 ℃；脈搏(P)：121次/分；呼吸(R)：20次/分；血壓(BP)：93/61 mmHg；入院后血分析提示：血小板 61×109·L-1，白細胞 0.55×109·L-1，中性粒細胞數(shù)0.01×109·L-1。初步診斷：(1)白細胞減少；(2)血小板減少；(3)尤文氏肉瘤。

入院第1 d，患者外院化療后復(fù)查中性粒細胞數(shù)0.01×109·L-1，伴持續(xù)低熱，最高體溫38 ℃，腹瀉，解7～8次稀便，無膿血，無寒戰(zhàn)，無咳嗽、咳痰，初始治療予重組人粒細胞刺激因子注射液0.2 mg ih升白細胞，注射用重組人白細胞介素-11 1 600 wu ih升血小板，爐甘石洗劑外搽。入院第2 d，患者仍發(fā)熱，體溫波動于37.5 ℃～38.5 ℃，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉，精神、食納、睡眠稍差，實驗室檢查：白細胞0.35×109·L-1，血紅蛋白120 g·L-1，血小板51×109·L-1，中性粒細胞數(shù)0.01×109·L-1，臨床藥師會診后考慮胃腸道感染，建議給予注射用頭孢噻肟鈉2 g ivgtt q 12 h抗感染治療，如感染控制不佳，可考慮更換為注射用亞胺培南西司他丁鈉治療；入院第3 d，患者持續(xù)高熱，最高達40.5 ℃，伴寒戰(zhàn)，無腹痛，腹瀉癥狀，實驗室檢查：白細胞0.61×109·L-1，中性粒細胞數(shù)0.00×109·L-1，血小板37×109·L-1，糞便(9月24日)標本培養(yǎng)回報為未檢測出菌群的不正常生長；入院第4 d，患者夜間發(fā)熱予對乙酰氨基酚片0.3 g po后體溫恢復(fù)正常值，實驗室檢查：白細胞0.22×109·L-1，中性粒細胞數(shù)0.01×109·L-1，血小板23×109·L-1，降鈣素原2.52 ng·mL-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶40 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶25 U·L-1，肌酐 51 μmol·L-1，考慮感染加重，換用注射用亞胺培南西司他丁鈉1 g ivgtt q 8 h加強抗感染治療。入院第8 d，患者體溫37.0 ℃，實驗室檢查：白細胞7.76×109·L-1，中性粒細胞數(shù)5.81×109·L-1，降鈣素原 0.59 ng·mL-1，9月27日血標本培養(yǎng)中3瓶回報為銅綠假單胞菌，藥敏報告提示對頭孢哌酮/舒巴坦、氨曲南、阿米卡星、亞胺培南、美羅培南、左氧氟沙星敏感，對頭孢他啶、替卡西林/棒酸中介。入院第9 d，患者體溫36.9 ℃，實驗室檢查：白細胞18.43×109·L-1，中性粒細胞絕對值15.74×109·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶44 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶27 U·L-1，肌酐49 μmol·L-1,尿素氮1.3 mmol·L-1，停用重組人粒細胞刺激因子，考慮患者感染癥狀較前好轉(zhuǎn)，臨床藥師建議停用注射用亞胺培南西司他丁鈉，換用注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉3 g ivgtt q 12 h繼續(xù)抗感染治療；入院第13 d，患者體溫36.9 ℃，實驗室檢查：白細胞4.63×109·L-1，中性粒細胞數(shù)2.5×109·L-1，考慮患者目前病情穩(wěn)定，給予出院。

2 討 論

2.1初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療該患者入院時測得中性粒細胞值為0.01×109·L-1，且入院第1 d測得體溫38 ℃，符合中性粒細胞減少性發(fā)熱的診斷標準。根據(jù)《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2016年)》，治療前對患者進行風(fēng)險評估和耐藥評估，符合以下一項為高?；颊撸?1)ANC<0.1×109·L-1。(2)有以下任一種臨床合并癥：①血流動力學(xué)不穩(wěn)定；②口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難；③胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉；④新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀改變；⑤血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染；⑥新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病。(3)肝功能不全或腎功能不全。耐藥細菌感染的危險因素主要有：①患者先前有耐藥病原體定植或感染；②先前接觸過廣譜抗菌藥物；③重癥疾?。虎茉簝?nèi)感染；⑤長期和(或)反復(fù)住院；⑥使用導(dǎo)尿管；⑦老年患者；⑧留置重癥監(jiān)護室。患者處于少年時期，發(fā)病前體健，無反復(fù)住院史，且未接觸過廣譜抗生素，入院后進行常規(guī)檢查測得ANC只有0.1×109·L-1，且患者入院后第一日即出現(xiàn)腹瀉癥狀，考慮患者屬于高危組，需要進行經(jīng)驗性靜脈注射抗菌藥物治療，且無耐藥細菌感染的危險因素。

細菌毒素所致腹瀉潛伏期較短，從感染致腹瀉癥狀，數(shù)小時致數(shù)天不等，且細菌毒素所致腹瀉多為水樣便，一般無膿血，次數(shù)較多，可干擾體溫調(diào)節(jié)中樞[3]?；颊呷朐呵盁o腹瀉癥狀，入院后第1 d解水樣便8次，無膿血，且持續(xù)低熱，最高體溫>38 ℃，考慮可能為細菌性腹瀉。急性細菌性腹瀉病原體的總體分離率為15.80%，大腸埃希菌的分離率最高(7.13%)；其次為沙門菌(4.63%)與志賀菌(3.89%),其他病原菌的分離率都接近或小于1%[4]?？紤]可選擇的藥物有喹諾酮類、磺胺類及三代頭孢等，因喹諾酮類藥物禁用于未成年患者，而磺胺類藥物應(yīng)用期間需要患者大量飲水，預(yù)防因用藥導(dǎo)致結(jié)晶尿、血尿和管型尿的發(fā)生?？紤]患者年齡小，依從性不高，臨床藥師建議初始治療方案選擇三代頭孢抗感染治療。注射用頭孢噻肟鈉用于腎功能正常的12歲以上的兒童及成人推薦劑量為1～2 g，q 8～6 h靜脈注射，用藥期間注意監(jiān)測患者的肝腎功能。

2.2抗菌藥物調(diào)整入院第2 d，患者大便恢復(fù)正常，但仍然發(fā)熱，且下午持續(xù)高熱，伴寒戰(zhàn)，考慮患者病情較前加重，腸道感染較前好轉(zhuǎn)。粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者在接受經(jīng)驗性抗感染治療48 h內(nèi)，如果其發(fā)熱及臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)，需重新評估并開始應(yīng)用廣譜抗生素[5]。根據(jù)中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2016年)，在我國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者中，能夠明確感染部位者占54.7%，最常見的感染部位是肺，其次為上呼吸道、肛周、血流感染[1]。該患者無肺部感染，上呼吸道感染及肛周感染的臨床癥狀，且敗血癥患者多表現(xiàn)為高熱、寒戰(zhàn)[4]，考慮血流感染可能性大。其中中性粒細胞缺乏血流感染以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌和白色念珠菌為常見致病菌[6]。臨床藥師考慮患者持續(xù)高熱是因為頭孢噻肟鈉未覆蓋到可能的致病菌銅綠假單胞菌，推薦醫(yī)生換用廣譜抗菌藥注射用亞胺培南西司他丁鈉1 g ivgtt q 8 h繼續(xù)抗感染治療。

2.3抗菌藥物的目標治療患者應(yīng)用亞胺培南西司他丁第2 d體溫即恢復(fù)到正常值，且之后體溫一直處于正常范圍，但中性粒細胞計數(shù)絕對值仍然較低。入院第8 d血培養(yǎng)報告：銅綠假單胞菌(頭孢哌酮/舒巴坦、氨曲南、阿米卡星、亞胺培南、美羅培南、左氧氟沙星敏感，對頭孢他啶、替卡西林/棒酸中介)，考慮患者血流感染致病菌為銅綠假單胞菌，藥敏報告提示銅綠假單胞菌對亞胺培南敏感，且用藥后體溫恢復(fù)正常，考慮抗銅綠假單胞菌治療有效，繼續(xù)用注射用亞胺培南西司他丁進行抗感染治療；入院第9 d，中性粒細胞絕對值恢復(fù)到正常值。中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2016年)推薦，當患者病情穩(wěn)定，考慮可轉(zhuǎn)換為窄譜抗生素，無發(fā)熱≥48 h，考慮用藥72 h后停用抗生素[1]。雖然患者體溫恢復(fù)正常已超過72 h，但是抗血流感染治療只進行了5 d，考慮到大多數(shù)細菌性血流感染患者需要10～14 d的恰當?shù)目咕幬镏委焄7]，臨床藥師建議降階梯換用頭孢哌酮/舒巴坦繼續(xù)抗血流感染治療。入院第13 d，患者病情穩(wěn)定，辦理出院。

3 總結(jié)和體會

通過該病例的用藥及病情變化，可以體會到：粒細胞缺乏的患者往往感染癥狀進展較快，對于可能有感染的粒缺患者應(yīng)及時診斷并給予積極的抗感染治療；初始抗感染治療抗生素的選擇應(yīng)綜合患者的危險度分層、感染部位、耐藥危險因素等進行充分考慮；對于初始治療效果不佳或病情進展的患者，需進行診斷性抗生素的調(diào)整，考慮耐藥菌感染的可能[8-9]。

臨床藥師參與了該例化療后粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗感染治療的換藥過程，當患者病情進展時及時給予有效的抗感染治療建議，當患者病情平穩(wěn)后根據(jù)血流感染抗感染治療療程較長，給予降階梯繼續(xù)抗感染治療的建議。在這個病例中，臨床藥師利用自己所學(xué)知識，參與了臨床治療，充分發(fā)揮了專業(yè)作用。