李榮 王芳 廉哲勛

[摘要]目的 探討血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因C677T基因多態(tài)性與晨峰血壓之間的關(guān)系。方法 選取我院2015年11月～2016年12月診治的原發(fā)性高血壓患者122例，依據(jù)24 h動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)結(jié)果，將清晨收縮壓和夜間睡眠時(shí)收縮壓的差值<35 mmHg（1 mmHg=0.133 ka），無晨峰血壓現(xiàn)象者為對(duì)照組（n=52），有晨峰血壓現(xiàn)象者為觀察組（n=70）。所有受試者均清晨空腹抽取肘前靜脈血檢測(cè)，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)尿微量白蛋白、血尿酸、血清肌酐以及血尿素氮水平，循環(huán)酶法測(cè)定血漿Hcy水平和PCR熒光法檢測(cè)MTHFR C677T基因型，觀察血漿Hcy水平和MTHFR C677T基因型分布與晨峰血壓的關(guān)系。結(jié)果 觀察組的Hcy水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組MTHFR C677T基因型TT頻率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組TT基因型血漿Hcy水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Logistic回歸分析表明，Hcy水平是晨峰血壓發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。MTHFR 677 TT基因型是晨峰血壓發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論 血Hcy水平和MTHFR 677TT基因型與晨峰血壓密切相關(guān)，MTHFRC 677T 純和突變導(dǎo)致Hcy水平升高，間接參與了晨峰血壓的形成。

[關(guān)鍵詞]同型半胱氨酸;亞甲基四氫葉酸還原酶;基因多態(tài)性;晨峰血壓

[中圖分類號(hào)] R544.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）1（c）-0012-04

近期大量研究表明，亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因的 677C-T基因型與血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平有關(guān)，該基因突變可導(dǎo)致酶活性降低引起輕至中度高Hcy血癥，是高血壓、冠心病、腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-3]。MTHFR基因被列為缺血性腦卒中重要的遺傳易感基因之一。近年來的研究表明，晨峰血壓與心腦血管損害密切相關(guān)，而心腦血管事件如心肌梗死、心源性猝死、心肌缺血、室性心律失常、腦卒中好發(fā)于清晨[4-5]。因此，探討Hcy水平升高及MTHFR基因多態(tài)性與晨峰高血壓的相關(guān)性，有可能為臨床治療提供有益啟示。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年11月～2016年12月在我院診治的原發(fā)性高血壓患者122例，其中男65例，女57例;年齡35-75歲，平均（56.69±4.05）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合高血壓聯(lián)盟制定的《中國高血壓防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓、2型糖尿病、近期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療、腎病綜合征、腎炎等腎臟疾病。依據(jù)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果，將清晨收縮壓和夜間睡眠時(shí)收縮壓的差值<35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），無晨峰血壓現(xiàn)象者為對(duì)照組，有晨峰血壓現(xiàn)象者為觀察組。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均遵循自愿原則，簽署知情同意書。兩組患者的性別、年齡、飲酒、吸煙史、糖尿病、血糖水平、體重指數(shù)（BMI）、總膽固醇、LDL-C水平、高血壓病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2 方法

動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)和晨峰血壓監(jiān)測(cè)：應(yīng)用美國美林ABPM-04W無創(chuàng)性便攜式自動(dòng)血壓監(jiān)護(hù)儀，將動(dòng)態(tài)血壓袖帶縛于受試者左上臂;監(jiān)測(cè)時(shí)間，日間06：00～22：00，間隔15 min自動(dòng)充氣1次，及夜間22：00～次日6：00，間隔30 min自動(dòng)充氣1次。根據(jù)上述監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算日間、夜間收縮壓和舒張壓的平均值，計(jì)算24 h平均動(dòng)脈壓，根據(jù)睡-谷晨峰公式計(jì)算晨峰血壓。

1.3觀察指標(biāo)

血生化指標(biāo)檢測(cè)：采用德國羅氏公司生產(chǎn)的COBOS 8000自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)尿微量白蛋白、血尿酸、血清肌酐以及血尿素氮水平。Hcy水平采用循環(huán)酶法測(cè)定，具體操作步驟嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。檢測(cè)MTHFR C677T基因型采用熒光PCR試劑盒（北京百世諾基因檢測(cè)有限公司檢測(cè)）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);多因素分析采用多元線性回歸分析，基因型與晨峰血壓的關(guān)聯(lián)采用多因素 Logistic分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者血壓的比較

兩組患者的日間、夜間收縮壓、舒張壓、24 h平均動(dòng)脈壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.2兩組生化指標(biāo)的比較

觀察組的尿微量白蛋白、血清肌酐、血尿酸、尿素氮水平均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組的血漿Hcy水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.3兩組MTHFR C677T基因型分布及Hcy水平的比較

2.3.1兩組MTHFR C677T基因型分布及等位基因頻率的比較? 觀察組MTHFR C677T基因型TT頻率為25.7%，高于對(duì)照組的9.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

2.3.2 兩組攜帶MTHFR C677T不同基因型的Hcy水平的比較? 觀察組MTHFR 677 TT基因型血漿Hcy水平為（25.11±2.83）μmol/L，高于對(duì)照組的（18.00±1.10）μmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表5）。

2.3.3 MTHFR C677T不同基因型的Hcy水平、基因型分布與晨峰血壓的Logistic回歸分析? Logistic回歸分析表明，在校正尿微量白蛋白、血清肌酐、血尿酸、尿素氮等危險(xiǎn)因素后，MTHFR 677 TT基因型的Hcy水平高于CT基因型和CC基因型，Hcy水平與晨峰血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)（β=0.57，OR=1.76，95%CI=1.01～5.43，P<0.05）。MTHFR 677 TT基因型的發(fā)生晨峰血壓的風(fēng)險(xiǎn)高于CT基因型和CC基因型，TT基因型與晨峰血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)（β=0.65，OR=1.92，95%CI=1.31～9.48，P<0.05）（表6）。

3討論

Hcy是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，高Hcy血癥患者具有早發(fā)閉塞性動(dòng)脈疾患傾向，研究顯示Hcy可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂。高血壓與高Hcy血癥是腦卒中發(fā)生最重要的2個(gè)危險(xiǎn)因素。

研究已證實(shí)，MTHFR基因的677C-T基因型與血漿Hcy水平有關(guān)，攜帶677C-T等位基因的患者血漿Hcy水平顯著增高，是高血壓、冠心病、腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-8]。清晨高血壓與靶器官損害、心腦血管事件關(guān)系密切，可導(dǎo)致多種血管并發(fā)癥增加，如冠心病、無癥狀腦梗死、心肌肥厚等，患者心腦血管事件的發(fā)生在清晨最高，而且已有越來越多的國內(nèi)外研究證實(shí)清晨高血壓與心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[9-13]。

研究表明，高血壓和血漿Hcy升高在導(dǎo)致心腦血管事件上具有協(xié)同作用，Hcy升高合并高血壓者的心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高了11倍，是正常人的25～30倍[14-15]。Hcy水平升高可能的病理、生理機(jī)制包括通過抑制eNOS活性內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、促進(jìn)誘導(dǎo)平滑肌血管細(xì)胞增殖、增強(qiáng)血小板黏附聚集聚集并促進(jìn)血栓形成[16-17]。高Hcy血癥及低葉酸可通過Hcy及非Hcy等多種機(jī)制導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，通過適當(dāng)補(bǔ)充葉酸可延緩或減少動(dòng)脈硬化的發(fā)生[18]。

綜上所述，血Hcy水平和MTHFR 677TT基因型與晨峰血壓的風(fēng)險(xiǎn)度成正相關(guān)， MTHFR C677T基因多態(tài)性與血漿Hcy水平密切相關(guān)，MTHFRC677T 純和突變導(dǎo)致Hcy水平升高，間接參與了晨峰血壓的形成，為臨床診治提供方向。

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（收稿日期：2017-08-18? 本文編輯：許俊琴）