康帥 劉莉

原發(fā)性肝癌(Primary Liver Cancer，PLC)在各種惡性腫瘤中排名全世界第六大發(fā)病率及第三大致死率[1]，每年有超過80萬的新發(fā)病例數(shù)。其中，肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma， HCC)又占據(jù)原發(fā)性肝癌患者比例的75%到85%，由于早期肝癌的癥狀及體征多不典型，相當(dāng)一部分患者在確診時(shí)已進(jìn)入疾病進(jìn)展期，喪失了肝占位切除術(shù)或肝移植術(shù)等根治性治療。而針對不可切除肝細(xì)胞癌(unresectable hepatocellular carcinoma, uHCC)的治療手段則相對比較有限。

近年來，隨著免疫檢查點(diǎn)作用機(jī)制研究的深入，免疫治療在多種惡性腫瘤的治療中顯示出了巨大的潛力。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，CPI)發(fā)揮其抗腫瘤作用的主要作用機(jī)制為通過抑制腫瘤細(xì)胞為避免被人體免疫系統(tǒng)清除而過度表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子的活性，從而重新激活T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫活性。CPI在HCC的研究中同樣顯示出了光明的前景。抗PD-1抗體納武單抗(Nivolumab)得益于針對肝癌的II期臨床試驗(yàn)(CheckMate 040)的結(jié)果[2]，已于2017獲批作為針對索拉非尼治療失敗的uHCC患者的二線治療。此外，抗CTLA-4的抗體在HCC治療相關(guān)臨床試驗(yàn)中亦取得了良好的成績，并有望在未來獲得HCC治療的適應(yīng)證。

增強(qiáng)可持續(xù)性。陶氏水性乳液型離型劑與無溶劑型離型劑優(yōu)勢互補(bǔ)，是滿足環(huán)境、健康與安全法規(guī)的品質(zhì)之選。水性乳液型離型劑兼具更高的表面層性能和更低的穩(wěn)定剝離力，并具有更優(yōu)的成本效益，適用于PET等新型薄膜基材，如為PET離型膜在線和離線涂布開發(fā)的SYL-OFFTM EM-7953離型劑和 SYL-OFFTM EM-7993交聯(lián)劑，為離型膜應(yīng)用提供更大的靈活性。此項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)能以較低涂布量提供穩(wěn)定的較低剝離力，為PET基材日益廣泛的應(yīng)用提供支持。

雖然在各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，免疫治療對抗HCC取得了令人驚喜的成就，但我們?nèi)孕枳⒁獾?，免疫治療的單藥治療方案通常效果有限，仍有大約30%～40%患者在使用單藥治療方案后疾病持續(xù)進(jìn)展。CPI和其他藥物聯(lián)合治療HCC的策略正在積極探索中。本文系統(tǒng)梳理目前免疫治療與其他治療手段的聯(lián)合策略在肝細(xì)胞癌治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

一、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合

在CPI用于HCC的聯(lián)合治療中，抗PD-1/PD-L1抗體與抗CTLA-4抗體聯(lián)用是目前最常見的策略。既往研究結(jié)果表明，CD8+T淋巴細(xì)胞是刺激腫瘤免疫的必要因素。因此當(dāng)腫瘤環(huán)境中缺乏CD8+T淋巴細(xì)胞時(shí)，無論是否抑制PD-1/PD-L1通路均不能刺激腫瘤免疫產(chǎn)生。然而，同時(shí)使用抗CTLA-4抗體可以對B7-CTLA-4通路進(jìn)行阻斷，導(dǎo)致淋巴結(jié)中活化的CD8+T細(xì)胞增殖并向腫瘤組織浸潤，從而增強(qiáng)了抑癌作用。此外，抗CTLA-4抗體可以通過抑制Treg細(xì)胞上表達(dá)的CTLA-4分子來增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的免疫活性[3]。目前針對肝細(xì)胞癌亦有數(shù)項(xiàng)聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)進(jìn)行中。

噪聲是大型沖壓車間危害工人職業(yè)健康最主要的因素。如果按現(xiàn)有的沖壓條件，特別是隨著自動化技術(shù)的不斷應(yīng)用，大型沖壓生產(chǎn)線的生產(chǎn)節(jié)奏越來越快，產(chǎn)生的噪聲也越來越密集。一般沖壓車間操作崗位的平均噪聲都在 90dB（A）以上，部分區(qū)域甚至達(dá)到 100dB（A）以上。因此，從保護(hù)員工聽力及構(gòu)建綠色工廠的角度出發(fā)，大型沖壓車間必須進(jìn)行噪聲控制工程。

關(guān)于可譯性與不可譯性的討論從來都沒有停止過。那么什么是翻譯呢？美國翻譯理論家奈達(dá)說過：“所謂翻譯，是指從語義到文體在譯語中用最貼近而又最自然的對等語再現(xiàn)原文的信息?！盵1]這樣看來，翻譯是具有可譯性的。但是對等語在某些情況的缺失又限制了翻譯。簡單來說，這就是可譯性與不可譯性的問題。

2.2.2 文件存儲。分布式文件存儲系統(tǒng)通過標(biāo)準(zhǔn)化接口為NFSCIFS和POSIX提供多用戶數(shù)據(jù)共享訪問服務(wù)，具有成本低、擴(kuò)展性好、接口簡單，對上層應(yīng)用改造較小的優(yōu)勢，主要用于海量非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)存儲，對于NAS存儲需求優(yōu)先考慮使用分布式文件存儲。

(四)Camrelizumab聯(lián)合阿帕替尼 Camrelizumab(SHR1210)是一種抗PD-1抗體，與選擇性作用于VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼(Apatinib)聯(lián)合治療HCC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙压糩10]。試驗(yàn)共納入18例HCC患者，有效率為38.9%，中位無進(jìn)展生存期為7.2個(gè)月。不良反應(yīng)是可控的，只有一例患者因與治療相關(guān)的3級高膽紅素血癥而停止治療。

二、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合分子靶向藥物

腫瘤的局部治療有望影響腫瘤的微環(huán)境，增強(qiáng)CPI的療效。此外，它有望通過刺激腫瘤相關(guān)抗原和新抗原從腫瘤細(xì)胞釋放到血液中來提高治療效果[11]。通過一些動物實(shí)驗(yàn)又發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤組織受到放射線照射后，DC細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素-β會大大增加，極大地促進(jìn)T淋巴細(xì)胞向腫瘤組織的聚集。因此，輻射通過對腫瘤微環(huán)境的影響，共同增強(qiáng)了腫瘤的免疫原性，使得腫瘤組織由“冷腫瘤”狀態(tài)轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”狀態(tài)，從而改善了腫瘤組織對免疫治療的反應(yīng)[13]。

(一)帕博麗珠單抗聯(lián)合MTAs 2018年在ASCO公布了一項(xiàng)評估侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗聯(lián)合治療uHCC的耐受性和安全性1b期開放性單臂多中心研究(KEYNOTE-524)的研究結(jié)果[6]。研究共納入30例患者。在數(shù)據(jù)截止時(shí)， ORR為42.3%。第二次評估至少在初始緩解后四周進(jìn)行，經(jīng)證實(shí)的ORR為26.9%。平均PFS持續(xù)時(shí)間為9.7個(gè)月。目前該研究已計(jì)劃納入大約94例患者到第2部分?jǐn)U充隊(duì)列中。

(一)納武單抗聯(lián)合伊匹單抗 目前基于納武單抗聯(lián)合伊匹單抗對比納武單抗單藥用于治療uHCC的探索仍處于臨床試驗(yàn)中，其主要研究終點(diǎn)為評估聯(lián)合用藥的安全性及耐受性。還有兩項(xiàng)臨床研究針對可切除HCC或潛在可切除的HCC患者以探索肝腫瘤切除術(shù)前聯(lián)合用藥是否可改善患者總體預(yù)后。此外，還有一項(xiàng)臺灣開展的臨床研究探索聯(lián)合用藥作為新輔助治療手段用于uHCC，主要研究終點(diǎn)則為客觀緩解率(Objective Response Rate, ORR)。

(一)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合RFA/TACE 臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，消融聯(lián)合曲美木單抗治療晚期HCC，在有效控制原發(fā)病灶的同時(shí)，能夠增加遠(yuǎn)處未治療病灶內(nèi)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的聚集，并增加未治療病灶對治療的客觀反應(yīng)以及反應(yīng)持續(xù)時(shí)間[12]。入組的患者每隔4周給藥曲美木單抗一次，并于第36天開始局部治療。該試驗(yàn)共納入了32例HCC患者，未觀察到劑量相關(guān)的毒性。在19例可評估的患者中，有5例(26.3%)在消融或TACE治療區(qū)域以外獲得了疾病緩解。1例患者在治療開始后8周出現(xiàn)腫瘤生長，但隨后腫瘤迅速消退。中位無疾病進(jìn)展生存期為7.4個(gè)月，中位生存期為12.3個(gè)月。

(三)阿特珠單抗聯(lián)合MTAs 貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆IgG1抗體，可高效結(jié)合VEGF并防止其與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體(Flt-1和KDR)結(jié)合，進(jìn)而精準(zhǔn)抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤血管的新生。HCC則恰好是富血管性腫瘤，因此抗PD-1抗體與貝伐珠單抗的聯(lián)用被認(rèn)為頗有前景。阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于初治的晚期或轉(zhuǎn)移性HCC患者的Ib期研究結(jié)果目前已在2018年的ASCO大會公布[7]，入組患者接受阿特珠單抗 (1200 mg)聯(lián)合貝伐單抗(15 mg/kg)每3周一次的治療。中位隨訪 10.3個(gè)月后，23例療效可評估的患者中有 15 位 (65%) 觀察到疾病緩解，并且在所有的亞組中均觀察到了緩解(病因?qū)W、人種及是否有血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移等)。基于以上優(yōu)異數(shù)據(jù)，美國FDA已授予阿特珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合療法的突破性療法認(rèn)定，用于晚期或轉(zhuǎn)移性HCC患者的一線治療，目前更大的Ⅲ期研究在開展中[8]。然而， 2018年ESMO會議上報(bào)告了最新結(jié)果(研究已納入73例可評估的患者)[9]，ORR大幅降低：調(diào)查人員評估為32%，獨(dú)立評估為27%，大大低于ASCO 之前報(bào)告的65%的ORR。應(yīng)答率下降的一個(gè)主要因素是大血管侵犯(MVI)和/或肝外擴(kuò)散(EHS)患者的比例從65%(ASCO 2018)上升到88%(ESMO 2018)。ESMO資料顯示，MVI和/或EHS陽性的患者治療有效率為28%，而MVI和EHS均為陰性的患者有效率為63%。由此看來，與中期肝癌相比晚期肝癌的確是一個(gè)對系統(tǒng)治療反應(yīng)較差的亞組。但有趣的是，根據(jù)ASCO公布的結(jié)果，MVI和/或EHS陽性的患者有效率為73%，而MVI和EHS均陰性的患者的有效率為50%。這些數(shù)字顯示了與ESMO結(jié)果相反的模式，也需要更進(jìn)一步的隨訪結(jié)果來進(jìn)行更深層次的分析和理解。

世界名校大多規(guī)定，本校畢業(yè)后不能立即留校任教，必須到其它學(xué)校、研究院或者企業(yè)任職一個(gè)時(shí)期，在取得一個(gè)與本校不同的學(xué)術(shù)與社會經(jīng)歷后，才能申請回校任教。這樣的目的是防止教師思想觀念過于同一，缺乏創(chuàng)新精神。

(二)度伐單抗聯(lián)合曲美木單抗 度伐單抗(Durvalumab) 和曲美木單抗(Tremelimumab)分別是抗PD-L1及抗CTLA-4 的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其聯(lián)合用于uHCC患者的I期及II期臨床試驗(yàn)的部分結(jié)果于2017年在美國臨床腫瘤學(xué)會(The American Society of Clinical Oncology, ASCO)年會公布[4]。I期臨床試驗(yàn)共招募了40例患者，截止到數(shù)據(jù)發(fā)表共有7例患者被確認(rèn)為疾病緩解(均為部分緩解)，而疾病控制(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)時(shí)間超過16周的患者總共23例，占到了總研究隊(duì)列人群的57.5%，同時(shí)沒有預(yù)期之外的不良事件發(fā)生。這表明了雙藥聯(lián)用具有長時(shí)間控制病情不進(jìn)展的作用，可令患者長期從治療中獲益。目前評估二者聯(lián)用作為一線治療對比索拉非尼治療uHCC的III臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)在全球15個(gè)國家開展，共計(jì)入組1 200例患者。這一研究被命名為喜馬拉雅研究(HIMALAYA)，也寓意希望征服肝癌這座癌癥頂峰。

三、免疫治療聯(lián)合局部治療

HCC與其他惡性腫瘤最大不同的一點(diǎn)是，系統(tǒng)治療的選擇極其匱乏。目前國內(nèi)外指南推薦可用于HCC系統(tǒng)治療的分子靶向藥物(Molecular Targeted Agents, MTA)僅索拉非尼和侖伐替尼。盡管如此，MTAs對于晚期肝癌患者的生存獲益十分有限(索拉非尼對比安慰劑僅使總生存期提高了3個(gè)月)。而當(dāng)CPIs與MTAs聯(lián)合使用時(shí)，則有望發(fā)揮協(xié)同作用。既往研究結(jié)果表明， 血管內(nèi)皮生長因子的VEGF/VEGFR通路可以參與到腫瘤微環(huán)境免疫狀態(tài)的調(diào)節(jié)[5]，VEGF的釋放可以引起腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)改變，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖與分化。在抗血管生成藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1的前提下，可以通過阻斷VEGF通路實(shí)現(xiàn)血管正?；沽馨图?xì)胞更多的傳輸?shù)侥[瘤部位，還可以解除對腫瘤微環(huán)境的抑制以便達(dá)到更好的療效。因此免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗VEGF抗體或多激酶抑制劑(包括抗VEGF)的聯(lián)合應(yīng)用已成為一種非常有希望的研究方向。

(二)納武單抗聯(lián)合MTAs 索拉非尼聯(lián)合納武單抗作為一線方案治療不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性HCC的臨床試驗(yàn)仍在招募患者中，研究的主要終點(diǎn)為最大耐受劑量(maximum tolerated dose, MTD)和ORR。卡博替尼在2018年被FDA批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線治療。而作為CheckMate-040研究的一部分，卡博替尼和納武單抗的聯(lián)用主要用于對比是否比單藥有效。目前該研究仍在進(jìn)行中。除了探索雙藥聯(lián)用在uHCC癌患者中的療效，目前一項(xiàng)評估卡博替尼聯(lián)合納武單抗是否可作為術(shù)前新輔助治療用于治療局部進(jìn)展的可切除HCC臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其試驗(yàn)結(jié)果有待進(jìn)一步公布。

(二)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療 目前有一項(xiàng)評估選擇性內(nèi)照射治療(SIRT)聯(lián)合納武單抗用于HCC患者的安全性及抗腫瘤活性的II期臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中。在這項(xiàng)研究者，SIRT將以微球的形式置入單個(gè)病灶中。放療3周后，納武單抗以IV方式每兩周用藥一次(240 mg)。目前該研究仍在患者招募中。

四、免疫治療聯(lián)合化療

既往單用化療對于肝癌患者的療效欠佳，后來進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)以奧沙利鉑為主的化療方案可以改善肝癌患者的OS。一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)(EACH研究)的中國亞組結(jié)果顯示， FOLFOX4方案能改善晚期肝癌患者的腫瘤局部控制和總生存期[14]。以奧沙利鉑為主的化療方案聯(lián)合免疫是進(jìn)一步提高免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤能力的新策略。目前Camrelizumab聯(lián)合FOLFOX4方案用于治療晚期肝癌的II期臨床研究正在進(jìn)行。該研究的主要目的是觀察和評價(jià)Camrelizumab聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期肝癌的安全性及耐受性。這一聯(lián)合療法的后續(xù)研究值得期待。

五、免疫聯(lián)合治療面臨的挑戰(zhàn)及展望

自從免疫檢查點(diǎn)抑制劑被引入到肝癌治療領(lǐng)域以來，開發(fā)新的肝癌標(biāo)準(zhǔn)治療方法的熱情一直在快速增長。目前而言，免疫聯(lián)合治療在HCC中取得了一定的成就，免疫聯(lián)合療法可以使部分HCC患者獲得持久的應(yīng)答。但其所面臨的挑戰(zhàn)與目前治療中所存在的挑戰(zhàn)有很多。

第一，如何確定最佳聯(lián)合治療方案。例如侖伐替尼對于治療其他腫瘤時(shí)均使用最大耐受劑量。但是HCC患者預(yù)后相對較差，用藥需考量患者肝功能情況，因此在肝癌的研究中通常劑量較小。因此對于聯(lián)合治療是否必須采用最大耐受劑量仍然是一個(gè)值得探索的問題，尋求最佳有效劑量也是未來需要不斷探索的方向。第二，前述的聯(lián)合治療模式在應(yīng)用到治療HCC時(shí)客觀緩解率相比其他腫瘤較低。因此，如何通過生物標(biāo)記物甚至液態(tài)活檢篩選能夠從聯(lián)合治療中獲益的最佳人群應(yīng)是未來的研究方向之一。第三，如何降低不良反應(yīng)發(fā)生率。一般而言，聯(lián)合治療不良反應(yīng)發(fā)生率要高于單藥治療，在之前報(bào)道的臨床研究中，三到四級不良反應(yīng)的發(fā)生率大多在60%～70%之間。未來亦需要花費(fèi)更大的精力在免疫聯(lián)合治療不良反應(yīng)的管理上。

如上所述，免疫聯(lián)合治療可能在不久的將來在治療肝癌方面帶來重大創(chuàng)新。在進(jìn)一步了解聯(lián)合治療的作用機(jī)制的基礎(chǔ)上，我們希望，肝癌免疫生物學(xué)知識的進(jìn)一步積累將繼續(xù)促進(jìn)肝癌患者更有效的治療方法的發(fā)展，并克服相關(guān)的未決問題。