張啟迪 陸倫根

細(xì)胞分化決定細(xì)胞特點(diǎn)及功能，對(duì)于組織和器官正常功能的維持是必需。在應(yīng)激或損傷情況下，細(xì)胞具有可塑性以利于恢復(fù)細(xì)胞功能。細(xì)胞的可塑性經(jīng)兩種不同方式進(jìn)行，即去分化或轉(zhuǎn)分化。去分化是指已成熟的細(xì)胞倒退分化，返回原始幼稚狀態(tài)。轉(zhuǎn)分化是指一種類(lèi)型的分化細(xì)胞轉(zhuǎn)變成另一種類(lèi)型的分化細(xì)胞。轉(zhuǎn)分化可以是直接轉(zhuǎn)化，也可以間接通過(guò)“非典型”中間狀態(tài)轉(zhuǎn)化。為了成功轉(zhuǎn)分化，原來(lái)細(xì)胞的特異基因必須被抑制，新轉(zhuǎn)分化細(xì)胞的特異基因必須被激活。導(dǎo)致轉(zhuǎn)分化的機(jī)制知之甚少，但在某些情況下可能涉及表觀(guān)遺傳調(diào)控。

雖然許多體外研究表明肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為膽管細(xì)胞存在可能，但很少在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)[1]。 膽汁淤積性肝病時(shí)，肝細(xì)胞可以進(jìn)行膽系轉(zhuǎn)分化形成反應(yīng)性小膽管，但這些小膽管并非成熟的膽管細(xì)胞，不能形成具有排泄膽汁功能的膽道系統(tǒng)，并且一旦損傷消退，通常會(huì)恢復(fù)為肝細(xì)胞。

最近，為了確定肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的能力，研究者選擇Alagille綜合征(ALGS)的小鼠模型[1]。Alagille綜合征是一種遺傳性疾病，由Notch通路缺陷引發(fā)膽管發(fā)育不良，導(dǎo)致先天性肝內(nèi)膽管缺乏。Alagille綜合征小鼠Notch通路被阻斷，缺乏膽管細(xì)胞，很快出現(xiàn)肝損傷的癥狀。然而，隨著時(shí)間的推移，小鼠癥狀可得到改善，自發(fā)地生長(zhǎng)出有功能的肝內(nèi)膽管系統(tǒng)。這些構(gòu)成肝內(nèi)膽管系統(tǒng)的膽管細(xì)胞來(lái)源值得關(guān)注。肝細(xì)胞示蹤系統(tǒng)證實(shí),成熟的膽管細(xì)胞確實(shí)由肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化而來(lái)，并形成功能性肝內(nèi)膽管，與肝外膽管系統(tǒng)連續(xù)。該研究首次證明,Notch信號(hào)通路雖然對(duì)于膽管細(xì)胞的發(fā)育和增殖很重要，但對(duì)肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞轉(zhuǎn)分化并非必需。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFβ)有助于膽管分化和管腔形成，因此研究人員接下來(lái)評(píng)估TGFβ是否驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞向膽管細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。結(jié)果顯示TGFβ是轉(zhuǎn)分化的驅(qū)動(dòng)因素，因?yàn)橐种芓GFβ阻斷了肝細(xì)胞來(lái)源的膽管分化，且TGFβ過(guò)表達(dá)加快ALGS小鼠成熟外周膽管細(xì)胞的形成。初步的轉(zhuǎn)化研究顯示，與1例健康對(duì)照相比，2例ALGS患者肝組織中TGFβ相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子pSMAD3的表達(dá)顯著增加，表明該途徑在人類(lèi)ALGS中也可被激活[1]。

再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在將來(lái)膽汁淤積性肝病的治療選擇方面具有很大前景。人們描述了一種新的人肝外膽管細(xì)胞類(lèi)器官增殖方法，這種方法能自我生成膽管樣結(jié)構(gòu)，為肝外膽管樹(shù)的生物工程奠定基礎(chǔ)[2]。同樣，肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為功能性肝內(nèi)膽管樹(shù)的能力值得注意，并且對(duì)未來(lái)ALGS的治療以及其他以肝內(nèi)膽管損傷為特征的膽汁淤積性疾病(如原發(fā)性膽汁性膽管炎、膽道閉鎖和原發(fā)性硬化性膽管炎)具有重要意義。在肝內(nèi)膽汁淤積性疾病患者體內(nèi)激活TGFβ信號(hào)，對(duì)肝細(xì)胞適應(yīng)性重編程，以促進(jìn)轉(zhuǎn)分化為膽管細(xì)胞和功能性肝內(nèi)膽管，將是進(jìn)一步重要的轉(zhuǎn)化研究。然而，任何這樣的治療方法都必須考慮TGFβ在病理機(jī)制中的作用，例如肝星狀細(xì)胞中纖維化途徑的激活。無(wú)論如何，轉(zhuǎn)分化為肝內(nèi)膽汁淤積性疾病的治療提供了新的方向。