徐澤園 秦耿耿 陳衛(wèi)國*

乳腺放射學(xué)

乳腺癌目前已躍居女性惡性腫瘤的首位[1]，且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢，因此乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及治療至關(guān)重要。乳腺X線攝影檢查是乳腺癌篩查最主要的檢查手段，而乳腺X線密度代表了乳腺X線攝影中女性乳腺纖維腺體組織比例，可以定性或定量反映乳腺密度。致密型乳腺為乳腺癌的潛在危險因素之一，同時也是乳腺X線攝影早期篩查乳腺癌敏感性及特異性偏倚的主要因素之一。因致密型乳腺存在的風(fēng)險及乳腺X線篩查手段的局限性，美國致密乳腺告知法案中建議對于致密型乳腺的篩查女性，放射科醫(yī)生需根據(jù)其年齡、遺傳因素等與?？漆t(yī)生共同制定適合個人的合理化補充篩查方式，包括超聲、乳腺斷層融合攝影（digital breast tomosynthesis，DBT）以及乳腺 MRI檢查[2]。

1 乳腺密度概述

乳腺組織由實質(zhì)和間質(zhì)構(gòu)成，根據(jù)乳腺組織成分和X線衰減系數(shù)的差異，其在X線上主要表現(xiàn)為脂肪組織和纖維腺體組織2種不同射線密度的組織成分[3]。乳腺X線密度，以下簡稱乳腺密度，反映了乳腺組織的構(gòu)成，與年齡、體質(zhì)量指數(shù)、遺傳因素、激素使用等因素相關(guān)[4]。目前最新版本乳腺影像和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging-reporting and data system，BI-RADS）分型中將脂肪類和散在纖維腺體類歸為非致密型乳腺，不均勻致密類和極度致密類歸為致密型乳腺。

2 乳腺密度評估方法

2.1 視覺評估 視覺評估方法包括Wolfe分級法、Tabar分級法和BI-RADS分類。1976年Wolfe[6]首先提出用乳腺X線攝影來判斷乳腺密度，將乳腺密度分為4型：①N1型：乳腺小梁結(jié)構(gòu)顯示清晰，以脂肪組織為主；②P1型：乳腺導(dǎo)管系統(tǒng)明顯，呈串珠狀，主要位于乳暈下區(qū)，面積約占全部乳腺的1/4；③P2型：乳腺導(dǎo)管系統(tǒng)明顯，條索狀或串珠狀改變超過全乳腺面積的1/4；④Dy型：乳腺以結(jié)締組織增生為主，乳腺的密度增高。隨后又補充了QDy型，與Dy型相同，但年齡<40歲[5]。同時還提出乳腺密度與乳腺癌風(fēng)險呈正相關(guān)，其中P2型和Dy型為乳腺癌高危組，N1型和P1型為乳腺癌低危組。之后出現(xiàn)的有關(guān)乳腺密度與乳腺癌風(fēng)險的研究，在定性或定量分析上均較一致地顯示乳腺密度與乳腺癌風(fēng)險存在相關(guān)性。1996年Tabar等基于組織學(xué)與影像的相關(guān)性提出了新的乳腺實質(zhì)分型，并揭示了乳腺實質(zhì)的演變規(guī)律。將乳腺分為Ⅰ型，正常的纖維腺體組織和夾雜其間的脂肪組織；Ⅱ型，乳腺實質(zhì)完全為脂肪組織；Ⅲ型，乳暈后導(dǎo)管周圍纖維化形成條索，其余區(qū)域為脂肪；Ⅳ型，小結(jié)節(jié)和粗線條影；Ⅴ型，彌漫片狀影[5]。2003年的第4版BI-RADS分類根據(jù)乳腺內(nèi)不同X線衰減組織的構(gòu)成比，分為脂肪類（腺體組織少于25%）、少量腺體類（腺體組織占25%~50%）、多量腺體類（腺體組織占51%~75%）以及致密類（腺體組織超過75%）[5]。2013年的第5版的BI-RADS中不再明確不同乳腺分類中高密度組織的構(gòu)成比例范圍，乳腺密度直接由無鈣化病變中致密乳腺纖維組織的遮擋性強弱來確定，為了避免與BI-RADS評估類別混淆，將乳腺組織分類為：a，脂肪類（幾乎全部是脂肪組織）；b，散在纖維腺體類（乳腺內(nèi)散在纖維腺體密度區(qū)域）；c，不均勻致密類（乳腺組織密度不均，小的腫塊可能被遮擋）；d，極度致密類（乳腺組織極其致密，X線檢查敏感性降低）。其中a和b歸類為非致密型乳腺，c和d歸類為致密型乳腺[7]。目前臨床最普遍使用的是第5版的BI-RADS分類，雖然其作為臨床實踐的標(biāo)準(zhǔn)，但因依賴于放射科醫(yī)師的主觀判斷，是一種主觀測量方法。

2.2 面積定量評估 面積評估方法主要包括Planimetry法和Cumulus法。Planimetry法是1987年由Wolfe等報道的第一種定量評估方法，也是用于直接測量面積的二維方法[8]。它使用求積儀在致密組織周圍追蹤來測量致密組織所占的面積，再除以乳腺面積以獲得致密乳腺組織占乳腺的百分比。Cumulus法是Boyd鑒于Wolfe早期的研究成果對比分析了面積測量方法與視覺評估方法之間的一致性和可重復(fù)性，并于1996年與Yaffe和Byng合作設(shè)計了一種相對簡單的半自動化軟件程序[9]。該程序是基于交互式閾值處理測量的，分別選擇代表乳腺組織和纖維腺體致密組織的2個灰度閾值，并計算這兩個閾值的區(qū)域，即乳腺和致密區(qū)域，MD百分比由致密區(qū)域除以總?cè)橄賲^(qū)域獲得。之后的20年中，Cumulus法成為評估乳腺密度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，相關(guān)研究[10-11]表明，致密型乳腺的女性患乳腺癌的可能性要比脂肪型乳腺高4~6倍。

盡管面積定量評估方法在評估乳腺密度上顯著優(yōu)于視覺評估，但仍存在設(shè)定閾值主觀性的缺陷，而且設(shè)置閾值勾畫的過程非常耗時。此外，基于面積的測量未能捕捉到大量致密組織被“堆疊”并投影到一個區(qū)域的信息，即致密組織體積不同的乳腺可能測得的面積密度相同，不同壓迫厚度的同一乳腺測得的面積密度可能不同，因此二維的面積密度評估方法不能準(zhǔn)確評估三維乳腺的密度信息。從數(shù)字乳腺斷層合成、MRI或CT獲得的三維數(shù)據(jù)可用于直接計算體積密度百分比，但所用的方法尚不適用于臨床篩查。

2.3 體積密度評估 體積密度評估方法基于乳腺X線攝影這一主要篩查手段，結(jié)合數(shù)字化特點通過X線衰減的能量、不同組織的衰減系數(shù)及壓迫厚度，計算每一像素中被穿透的腺體長度，以像素為基本單位在3D的基礎(chǔ)上計算乳腺密度。目前，已有美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)的2個軟件程序（Quanta和Volpara）可應(yīng)用，并使用專有算法計算全自動體積密度百分比。這些程序可以將計算出的體積密度百分比轉(zhuǎn)換為對應(yīng)的BI-RADS密度類別（第4版），節(jié)省了閱片時間且一致性較高[12]，但不能反映第5版BI-RADS分類的修改意義，故應(yīng)用尚未得到廣泛認(rèn)可。

2.4 人工智能評估 目前，許多研究已經(jīng)開發(fā)出基于閾值、邊緣、區(qū)域、聚類分析、像素灰度級及紋理的各種技術(shù)等來分割并自動測量MD。但由于醫(yī)學(xué)影像的成像原理較普通圖像更復(fù)雜、更多樣，這些應(yīng)用于普通圖像的傳統(tǒng)計算機算法在醫(yī)學(xué)影像上的應(yīng)用效果并不理想。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合的一種新型網(wǎng)絡(luò)，與傳統(tǒng)方法相比，在圖像分類領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用效果。其模擬人腦分析理解數(shù)據(jù)的優(yōu)勢尤其適合于模擬人工視覺評估乳腺密度分類的研究，但基于深度學(xué)習(xí)自動分類乳腺密度的研究仍主要集中于參照第4版BI-RADS標(biāo)準(zhǔn)。Lee等[13]開發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的乳腺密度分割和估計算法，結(jié)果顯示其算法與放射科醫(yī)師的BI-RADS密度評估相關(guān)，并且優(yōu)于現(xiàn)有的技術(shù)算法。但該自動分類模型是基于第4版BI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)，并未體現(xiàn)最新的第5版分類中所強調(diào)的遮蔽效應(yīng)。依照第5版BI-RADS標(biāo)準(zhǔn)，不同臨床經(jīng)驗的放射科醫(yī)師對乳腺密度的分類存在差異，特別是對于中等密度的乳腺，其可能歸類為散在纖維腺體或不均勻致密類。為此Mohamed等[14]利用深度學(xué)習(xí)自動區(qū)分散在纖維腺體及不均勻致密類，以保持乳腺密度評估的一致性和準(zhǔn)確性，減少放射科醫(yī)師在乳腺密度評估中的可變性。

3 致密型乳腺的影像篩查技術(shù)

3.1 數(shù)字乳腺X線攝影 乳腺X線攝影是乳腺癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)手段，但其對于致密型乳腺篩查的敏感性及特異性是有限的。研究[15-16]發(fā)現(xiàn)無論年齡、絕經(jīng)狀態(tài)和激素使用如何，放射科醫(yī)師檢出乳腺癌的敏感度隨著MD的增加而降低，低乳腺密度乳腺癌檢出率為80%~98%，而高乳腺密度的檢出率下降到30%~64.4%。Rosenberg等[17]研究發(fā)現(xiàn)對于未使用激素治療的女性，低年齡組中致密型比脂肪型乳腺乳腺癌診斷的敏感度下降了19%；高年齡組中致密型比脂肪型乳腺乳腺癌診斷的敏感度僅降低8%。表明激素替代治療與乳腺密度均為降低敏感度的因素，在絕經(jīng)前的低年齡組中，乳腺密度因素尤為重要。Mandelson等[15]對比研究間期癌及篩查發(fā)現(xiàn)的乳腺癌病例，認(rèn)為乳腺密度是乳腺癌篩查的一個重要危險因素，對于脂肪型乳腺，診斷乳腺癌的敏感度為80%，而對于致密型乳腺敏感度只有30%。Carney等[16]結(jié)合年齡、乳腺密度和激素使用，探討乳腺密度與乳腺癌診斷敏感度的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于脂肪型乳腺，診斷為乳腺癌的敏感度為87.0%，而對于致密型乳腺則降至62.9%。特異度作為判斷乳腺X線攝影診斷乳腺癌的另一指標(biāo)。有研究[16,18]顯示密度較高乳腺的診斷特異度降低，對于脂肪型乳腺的診斷特異度從93.5%~96.5%下降為致密型乳腺的89.6%~89.9%，且該特異度的變化不隨年齡的增長而變化。Carney等[16]研究發(fā)現(xiàn)脂肪型乳腺檢出病灶的特異度最高至96.9%而致密型低至89.1%。Cook等[19]研究發(fā)現(xiàn)高乳腺密度女性召回率高，優(yōu)勢比從脂肪型乳腺的1.85下降到致密型乳腺的0.86。乳腺癌檢出的敏感度及特異度隨著乳腺密度的增高有不同程度的下降，因此提高致密型乳腺病人的診斷率尤為重要。乳腺X線攝影結(jié)合其他影像檢查可有效提高高密度乳腺的乳腺癌診斷率，目前仍是乳腺癌篩查最常用且有效的方法[20]。

3.2 超聲 乳腺超聲具有廣泛的適用性，費用低廉，而且不受腺體致密程度的影響。Hooley等[21]研究顯示對于致密型乳腺，當(dāng)X線攝影無法發(fā)現(xiàn)乳腺癌時，超聲對其的額外檢出率為0.32%，同單獨乳腺X線攝影篩查結(jié)果相當(dāng)。研究表明盡管總體陽性預(yù)測值（5.6%）較低，但對于致密型乳腺女性進行超聲檢查仍有助于檢出X線不能發(fā)現(xiàn)的小乳腺癌。

隨著超聲診斷技術(shù)的發(fā)展，自動乳腺容積超聲（automated breast ultrasound system，ABUS）作為一種新型的乳腺三維超聲成像技術(shù)，因能有效地獲得橫斷面、矢狀面、冠狀面影像，因此顯著提高了診斷質(zhì)量，其用于早期診斷致密型乳腺乳腺癌的作用越來越大。Vourtsis等[22]研究表明ABUS可以成功地實現(xiàn)乳腺病變的可視化和獲取表征，對檢測冠狀面上的結(jié)構(gòu)扭曲優(yōu)于手持式超聲，并且可以補充X線篩查而對致密型乳腺中的非鈣化癌灶進行檢測。有研究[23]證實與單獨采用全數(shù)字化乳腺攝影（full-field digital mammography,FFDM）相比，ABUS聯(lián)合FFDM的乳腺癌檢出率從0.19%增加到0.77%，另外ABUS輔助篩查FFDM使召回率加倍，陽性預(yù)測值降低。Wilczek等[24]對1 668例無癥狀致密型乳腺女性進行ABUS和FFDM篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨FFDM組的乳腺癌檢出率為0.42%，F(xiàn)FDM聯(lián)合ABUS組的檢出率為0.66%。FFDM組的召回率為1.38%，而FFDM聯(lián)合ABUS組的召回率為2.28%。Giger等[25]研究發(fā)現(xiàn)單獨使用FFDM的敏感度為57.5%，而聯(lián)合ABUS的敏感度為74.1%。單獨FFDM的總體特異度為78.1%，聯(lián)合ABUS的特異度為76.1%。研究表明，ABUS比單獨的FFDM顯著改善了閱片者對致密型乳腺乳腺癌的檢測，而不會顯著影響特異性。

雖然ABUS解決了手持式超聲對操作者的依賴性和影像可變性的問題，使其成為傳統(tǒng)手持超聲的潛在替代方案。但其掃描整個乳腺的能力有限，特別是對較大乳腺的后部區(qū)域。另外，放射科醫(yī)師回顧影像的時間消耗，以及需要召回病人進行手持超聲檢查以重新評估不確定發(fā)現(xiàn)也是其局限性?？偟膩碚f，在X線的基礎(chǔ)上，ABUS與手持超聲檢查能夠增加致密型乳腺乳腺癌的檢出率，但也增加了假陽性率。因此應(yīng)用于乳腺癌篩查工作中的潛力值得期待，但是否為臨床醫(yī)生廣泛接受，尚需要長期的隨機篩查試驗。

3.3 DBT DBT作為一種新興乳腺攝影技術(shù)，在乳腺疾病的檢出及診斷中發(fā)揮著越來越重要的作用，其三維重建薄層的原理減少了致密組織與病變的重疊以及正常組織間的重疊，使得病變的影像征象更加明確，可減少漏診導(dǎo)致的假陰性及重疊導(dǎo)致的假陽性，從而降低了召回率且增加了檢出率。Sharpe等[26]比較DBT篩查和FFDM在癌癥召回率和檢出率中的差異，發(fā)現(xiàn)將DBT應(yīng)用于乳腺癌篩查項目中顯著降低了50~60歲和70~80歲致密型乳腺的總體召回率并顯著提高了檢出率。一項大樣本研究[27]對來自3個篩查中心的40~74歲共198 881例女性進行篩查（142 883例行FFDM，55 998例行DBT），表明DBT的召回率明顯低于 FFDM（8.7%和10.4%），癌癥檢出率明顯高于FFDM（0.59%和0.44%）。

雖然DBT在乳腺篩查及診斷評估中較FFDM具有優(yōu)勢，但DBT作為篩查工具仍存在一些不足，如增加輻射劑量、增加相關(guān)成本、延長判讀時間[28]，但相對于FFDM召回所花費的時間和費用，DBT所增加的時間和費用是可以接受的；另外，單憑DBT不足以判斷病灶性質(zhì)，放射科醫(yī)師仍需要結(jié)合FFDM影像來共同判讀。

斷層合成重建產(chǎn)生的合成二維（s2D）乳腺X線攝影在不明顯增加劑量的基礎(chǔ)上同時獲得3D和2D的影像，不僅解決了輻射劑量增加的問題而且提高了判讀的準(zhǔn)確率，因此已被美國批準(zhǔn)為乳腺篩查中的乳腺X線攝影的替代方法。Aujero等[29]通過比較DBT-s2D、DBT-FFDM和FFDM的臨床診斷效能發(fā)現(xiàn)，在大規(guī)模社區(qū)篩查中使用DBT-s2D進行篩查可以改善召回率和陽性預(yù)測值，而且較其他2種方法沒有降低檢出率；其中，F(xiàn)FDM、DBT-FFDM和DBT-s2D的腫瘤檢出率分別為0.53%、0.64%和0.61%，其差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。總之，s2D可代替FFDM及其與DBT結(jié)合，能夠在不增加輻射劑量的前提下滿足臨床篩查的需求。應(yīng)用DBT技術(shù)進行小范圍高危人群的篩查是可行的，但進行大范圍人群的篩查仍尚待研究[28]。

3.4 乳腺MRI 乳腺MRI作為美國癌癥協(xié)會批準(zhǔn)的高危人群乳腺癌普查時乳腺X線攝影的補充手段，在無鈣化及原位癌的診斷中具有重要意義。同時乳腺MRI對于特定人群如年輕高危人群、致密型乳腺人群、假體植入術(shù)后人群、乳腺較小人群的乳腺癌篩查更具優(yōu)勢[30]。關(guān)于乳腺MRI篩查的研究主要推薦用于基因檢測或遺傳學(xué)評估為高危人群的篩查，作為乳腺X線攝影篩查的補充手段，尚未發(fā)現(xiàn)針對致密型乳腺的MRI篩查試驗。

研究證實MRI對于浸潤性乳腺癌的敏感性非常高，美國放射學(xué)影像網(wǎng)6666號臨床試驗[31]研究顯示，單一MRI篩檢發(fā)現(xiàn)乳腺X線攝影或超聲檢查未能檢出的病灶的比例為1.47%，但篩查MRI也顯示出高的假陽性率。研究中7%根據(jù)MRI檢查建議活檢的女性中僅18.6%診斷有乳腺癌。雖然已有文獻證明對于乳腺癌的鑒別，乳腺MRI優(yōu)于乳腺X線攝影和超聲檢查，但MRI的廣泛應(yīng)用仍受限于它的高成本和適用的局限性，不建議對乳腺癌中低風(fēng)險的女性使用乳腺MRI檢查，廣泛或無限制地使用MRI會導(dǎo)致更高的假陽性率且增加成本。另外，上述研究還發(fā)現(xiàn)接受MRI篩查的有中度風(fēng)險的女性中有58%不愿意承擔(dān)額外的自付費用。

4 小結(jié)

乳腺X線密度作為乳腺癌遺漏風(fēng)險的替代生物標(biāo)志物，是乳腺癌篩查關(guān)注的重點。FFDM對于致密型乳腺的篩查能力受限，各種新的影像技術(shù)為致密型乳腺女性提供了更多的補充篩查選擇，但各有利弊。隨著乳腺密度評估技術(shù)的進步以及個性化乳腺篩查模式的轉(zhuǎn)變，需要針對不同乳腺影像篩查技術(shù)對致密型乳腺女性的影響，選擇合適的篩查手段，以期減少早期乳腺癌病灶的遺漏。