吳惠敏 華靜

肝纖維化是各種慢性肝臟疾病向肝硬化發(fā)展的重要病理過程，影響患者的治療和預(yù)后，準(zhǔn)確及時的評估肝纖維化是慢性肝病患者診治過程中的重要環(huán)節(jié)。近年來瞬時彈性成像作為一種無創(chuàng)性肝纖維化檢測手段在評估肝纖維化、肝硬化方面展示出良好的準(zhǔn)確性和可靠性。隨著該項技術(shù)在臨床應(yīng)用的逐步廣泛，瞬時彈性成像在慢性肝病治療效果的評估和長期隨訪監(jiān)測中的應(yīng)用亦得到了諸多研究的驗證，本文就其進(jìn)展作一綜述。

肝纖維化是各種損肝因素導(dǎo)致的肝損傷的修復(fù)反應(yīng)，是各種慢性肝臟疾病向肝硬化發(fā)展的病理過程。目前，肝纖維的診斷與分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是肝穿刺活檢[1]，但限于其有創(chuàng)性及潛在的并發(fā)癥，肝穿刺在慢性肝病的長期隨訪中的作用有限。瞬時彈性成像(Transient elastography，TE)作為一種無創(chuàng)性檢測肝臟硬度值的技術(shù)，能較準(zhǔn)確地反應(yīng)肝纖維化程度，具有操作便捷、重復(fù)性好等優(yōu)點[2]，目前已廣泛應(yīng)用于慢性肝病肝纖維化和肝硬化的臨床評估[3-7]。近年來，TE也顯示出了其在慢性肝病治療效果的評估和長期隨訪監(jiān)測中的價值。

一、 TE在評估慢性病毒性肝炎抗病毒治療療效評估中的作用

慢性乙型肝炎抗病毒治療可影響肝纖維化的轉(zhuǎn)歸，而后者與患者的預(yù)后密切相關(guān)，故抗病毒治療前后動態(tài)評估肝纖維化對明確療效和遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義。Kim SU等[8]在對接受核苷酸類似物(nucleos(t)ide analogues, NUCs)治療的慢乙肝患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療1年后患者肝硬度值(liver stiffness measurement, LSM)平均值由基線的13.7 kPa降至11.3 kPa，治療2年后進(jìn)一步下降至8.6 kPa。Kim MN等[9]對121例接受恩替卡韋治療的慢乙肝患者的3年隨訪研究發(fā)現(xiàn)治療前LSM基礎(chǔ)值≥11.5 kPa的患者治療后更有可能發(fā)生LSM值的降低。Jang等[10]在76例接受NUCs治療的慢乙肝患者中也發(fā)現(xiàn)抗病毒治療后LSM值有顯著下降，平均每年降低0.8 kPa，并且發(fā)現(xiàn)患者治療后能否達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答是LSM值每年下降的獨立相關(guān)因素。Li等[11]對104例治療前有顯著肝組織學(xué)改變(肝內(nèi)炎癥≥G2和/或纖維化≥F2)的慢乙肝患者隨訪發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋治療3年后患者LSM明顯下降，其中肝硬化組患者LSM由13.6 降至9.6 kPa (P=0.018)，顯著肝纖維化組患者LSM由8.4降至5.8 kPa(P=0.001)，并且與血清轉(zhuǎn)氨酶水平下降和HBV DNA降低有較好的一致性。這些研究提示，無創(chuàng)性的LSM動態(tài)檢測可以有效監(jiān)測長期抗病毒治療過程中肝纖維化的逆轉(zhuǎn)(regression)并且評估治療效果。

對于慢性丙型肝炎患者，諸多研究亦提示有效的抗病毒治療可使TE檢測的LSM值下降。Ogasawara等[12]對214例接受達(dá)卡他韋和阿那匹韋聯(lián)合治療的慢性丙肝患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者LSM值在治療結(jié)束時或治療后不同周數(shù)均顯著降低，而未獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者LSM僅在24周有降低，其余時間點均未見明顯改變。Elsharkawy等[13]發(fā)現(xiàn)337例接受索非布韋治療的慢性丙肝患者中，治療停止12周后達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的310例患者的LSM值顯著降低，而病毒學(xué)復(fù)發(fā)的27例患者LSM值未見明顯降低。D’Ambrosio等[14]對33例慢性丙肝患者在治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后再行肝穿刺，組織學(xué)檢查顯示肝內(nèi)纖維化面積平均為2.3 %，較治療前明顯改善，LSM值在肝纖維化改善組患者中明顯降低，而未改善組患者無顯著變化。這一研究從肝組織學(xué)上進(jìn)一步證實了LSM在抗病毒治療后下降可以預(yù)測肝纖維化程度的改善。

二、TE在其他慢性肝病療效評估中的作用

目前，TE在非病毒性肝病如非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的療效評估中亦有相關(guān)研究。印度學(xué)者Paul等[15]比較了50例NAFLD患者生活方式干預(yù)治療前后血清學(xué)和LSM的變化，發(fā)現(xiàn)干預(yù)后6個月患者血清ALT水平明顯降低，同時LSM亦發(fā)生明顯下降(8.31±0.11對7.87±0.12 kPa，P<0.01)。德國學(xué)者Hartl等[16]在一項納入了三種自身免疫性肝病患者的研究中，隨訪發(fā)現(xiàn)AIH患者治療后LSM值明顯改善，平均每年下降6.2 %，顯著高于PBC和PSC患者，并且患者LSM下降與治療的生化應(yīng)答相關(guān)，完全緩解組患者LSM平均每年降低7.5 %，而不緩解組LSM值平均每年升高1.7 %。并且患者生化應(yīng)答情況與肝組織學(xué)上炎癥及纖維化的改善密切相關(guān)，生化緩解組患者(n=22)有82 %達(dá)到組織學(xué)緩解，而未獲得生化緩解的患者僅有30 %達(dá)到組織學(xué)緩解。但目前針對TE在非病毒性肝病中的長期隨訪及治療效果評估中的研究尚不多，需今后更多相關(guān)研究加以驗證。

三、 TE在肝硬化門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥治療評估中的作用

TE在肝硬化門脈高壓方面具有較好的預(yù)測作用和療效評估效能。Mandorfer等[17]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)已有門高壓的慢性丙肝患者經(jīng)直接抗病毒藥物治療后，患者肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)在獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后顯著下降，有臨床顯著門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension, CSPH)(HVPG≥10 mmHg)患者的LSM值下降與HVPG值下降顯著相關(guān)。在另一項研究中，Robic等[18]對100例慢性肝病患者隨訪2年，發(fā)現(xiàn)41例患者出現(xiàn)至少1種肝硬化門靜高壓相關(guān)并發(fā)癥，HVPG和LSM在預(yù)測門靜高壓相關(guān)并發(fā)癥方面顯示出相似的診斷預(yù)測效能(AUROC分別為0.815和0.837)，LSM>21.1 kPa的患者2年內(nèi)發(fā)生門靜高壓相關(guān)性并發(fā)癥的比例高達(dá)100 %。

食管靜脈曲張(esophageal varices, EV)是肝硬化門靜高壓常見的并發(fā)癥，已有諸多研究提示LSM能預(yù)測慢性肝病和肝硬化患者EV的發(fā)生[19-22]。Par等[23]發(fā)現(xiàn)LSM值與內(nèi)鏡下EV程度(Paquet分級)明顯相關(guān)(r=0.67，P<0.0001)。一項納入了20個研究的meta分析顯示[19]，TE預(yù)測EV的靈敏度為0.81(0.79～0.84)，特異度為0.71(0.69～0.73)。Lampertico等[24]對107例長期服用NUCs抗病毒治療的慢乙肝患者隨訪12年，發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)無EV的患者經(jīng)過12年的隨訪僅有10 %發(fā)生F1/F2級EV，基礎(chǔ)已有F1級EV的患者隨訪12年后83 %患者得到改善；經(jīng)過長期NUCs治療，LSM >13 kPa的患者比例由14 %降至6 %。食管靜脈套扎(esophageal variceal ligation, EVL)治療和經(jīng)頸靜脈途徑肝內(nèi)支架門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是臨床上治療EV合并上消化道出血的常用方法，Piecha等[25]檢測比較了患者EVL術(shù)前和術(shù)后(5 min)的LSM值，發(fā)現(xiàn)EVL術(shù)后短時間內(nèi)LSM值明顯上升，而TIPS術(shù)后短時間內(nèi)(5 min)LSM值明顯下降。這一研究提示LSM下降可能作為一種無創(chuàng)性手段來預(yù)測門脈高壓的改善，但該研究樣本量小，并且僅在術(shù)后短時間內(nèi)檢測，需要進(jìn)一步的大樣本和長期療效評估來證明LSM的價值。

四、TE在預(yù)測和評估原發(fā)性肝癌中的作用

諸多研究提示LSM值是原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的獨立危險因子，LSM值越高的患者發(fā)生HCC的可能性越大[26-30]。肝硬化患者長期治療過程中同時隨訪監(jiān)測LSM值可評估疾病控制情況及預(yù)測發(fā)展為HCC的風(fēng)險。Wong等[31]提出LSM聯(lián)合年齡、總膽紅素、白蛋白及HBV DNA拷貝數(shù)等指標(biāo)所構(gòu)建的LSM-HCC預(yù)測模型能有效預(yù)測5年內(nèi)HCC的發(fā)生(AUROC- 0.83)。晚近Kim等[32]將209例顯著肝纖維化和肝硬化患者以LSM<11.2 kPa為界分為亞肝硬化(subcirrhosis-liver stiffness, sc-LS，即超聲波檢查尚未提示肝硬化者)和肝硬化組，發(fā)現(xiàn)LSM值基線平均在14.1 kPa的患者經(jīng)過2年的抗病毒治療后有67.0 %的患者可回歸到sc-LS，并且能否回歸到sc-LS是HCC的獨立影響因子(HR=0.485，P=0.047)，達(dá)到sc-LS者發(fā)生HCC的風(fēng)險顯著降低。

五、TE在肝移植術(shù)后評估及預(yù)后中的作用

肝移植術(shù)后的纖維化再生與進(jìn)展是影響移植物效能和患者長期生存的重要因素，早期準(zhǔn)確的評估移植后纖維化程度對患者的預(yù)后具有重要意義。Bhat等[33]對24項研究的meta分析發(fā)現(xiàn)肝移植后再發(fā)生顯著肝纖維化者占37.4%，所納入的研究中TE診斷顯著肝纖維化的AUROC范圍在0.75～0.96，診斷比值比為21.7，顯著高于APRI的9.02和FIB-4的7.08。此外，TE還可應(yīng)用在肝移植術(shù)后的預(yù)后評估。Crespo等[34]在一項納入192例肝移植術(shù)患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，移植術(shù)后1年LSM<8.7 kPa者術(shù)后5年移植物和患者總體生存率分別達(dá)90 %和92 %，而LSM≥8.7 kPa者相應(yīng)的比率僅63 %和64 %，兩組間存在顯著差異。

六、結(jié)語

瞬時彈性成像TE測定的肝硬度值LSM與肝纖維化程度具有良好的相關(guān)性，可無創(chuàng)性評估肝纖維化程度，動態(tài)監(jiān)測慢性肝病和肝硬化患者的LSM可隨訪病情發(fā)展和評估治療效果，能夠有效的指導(dǎo)臨床醫(yī)師對慢性肝病患者進(jìn)行長期隨訪和管理。然而，目前有關(guān)TE在肝臟疾病治療效果和預(yù)后評估的研究多數(shù)樣本量較小、隨訪時間較短等，需進(jìn)一步開展多中心、大樣本、隨訪時間更長的研究加以驗證。