翟莉蓉，郜亞娟，崔滿(mǎn)華

原始神經(jīng)外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）是一類(lèi)罕見(jiàn)的高度惡性腫瘤，由Stout于1918年首次報(bào)道，由Hart和Earle于1973年提出，是一種惡性小圓形細(xì)胞腫瘤，來(lái)源于胚胎組織向神經(jīng)方向分化的神經(jīng)外胚層細(xì)胞[1]。免疫組織化學(xué)（免疫組化）和細(xì)胞遺傳學(xué)研究表明，PNET和尤文氏肉瘤（Ewing sarcoma）屬于同一類(lèi)型，同為神經(jīng)外胚層起源，兩者為神經(jīng)分化程度不同的小圓形細(xì)胞腫瘤。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2007年將PNET分為中樞型 PNET（central nervous system PNET，cPNET）和尤文氏肉瘤/外周型 PNET（peripheral PNET，pPNET）[2]。2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)中，刪除了cPNET的術(shù)語(yǔ)，但是保留了尤文氏肉瘤/pPNET的類(lèi)別[3]。pPNET主要發(fā)生于軟組織、骨和腹膜后區(qū)域，在女性生殖道極其罕見(jiàn)，在卵巢、子宮、宮頸和陰道中發(fā)病率依次遞減[4]。宮頸PNET生長(zhǎng)迅速、惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、死亡率高、預(yù)后極差，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，診斷主要依據(jù)病理、免疫組化及細(xì)胞遺傳學(xué)，因此了解這種特殊類(lèi)型的宮頸惡性腫瘤具有重要的臨床意義。本文分析1例宮頸PNET并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，提高診治水平。

1 臨床資料

患者女，45歲，因體檢發(fā)現(xiàn)宮頸腫物1個(gè)月，于2016年1月5日收入吉林大學(xué)第二醫(yī)院（我院）。患者1個(gè)月前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢發(fā)現(xiàn)宮頸腫物，無(wú)不規(guī)則陰道出血、流液，無(wú)腹痛，無(wú)排尿及排便困難，未診治。隨后于我院復(fù)查婦科彩色超聲（彩超）示：子宮后壁見(jiàn)2.2 cm×2.1 cm低回聲結(jié)節(jié)，宮頸前唇內(nèi)見(jiàn)略外凸6.8 cm×4.9 cm囊性無(wú)回聲，內(nèi)見(jiàn)分隔，緊貼其內(nèi)壁見(jiàn)2.6 cm×1.8 cm似乳突狀強(qiáng)回聲，超聲診斷：子宮肌瘤？宮頸前唇內(nèi)囊性包塊，請(qǐng)結(jié)合臨床?；颊邽榍笙到y(tǒng)診治入院。平素月經(jīng)規(guī)律，初潮年齡 16 歲，周期 28～30 d，經(jīng)期 3～5 d，經(jīng)量中等，鮮紅色，無(wú)痛經(jīng)，偶有血塊，末次月經(jīng)：2015年12月16日。22歲結(jié)婚，孕2產(chǎn)2，自然分娩2次。既往發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤3年，定期復(fù)查，無(wú)煙酒嗜好，無(wú)惡性腫瘤家族史。一般體格檢查未見(jiàn)明顯異常。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，陰道通暢，陰道內(nèi)有少量白色分泌物，無(wú)異味，宮頸前唇增大，大小約7.0 cm×6.0 cm，表面光滑，囊性，宮頸口朝下，宮頸后唇暴露不滿(mǎn)意。子宮正常大，無(wú)壓痛，雙附件未見(jiàn)異常。盆腔核磁平掃加增強(qiáng)示：宮頸區(qū)異常信號(hào)，子宮多發(fā)肌瘤。人類(lèi)乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）陰性，液基薄層細(xì)胞檢測(cè)（thinprep cytologic test，TCT）示未見(jiàn)上皮內(nèi)病變及惡性細(xì)胞（negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM）。完善相關(guān)檢查后于2016年1月8日在全身麻醉下行經(jīng)腹筋膜外全子宮及雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。術(shù)中見(jiàn)子宮前后壁多發(fā)肌瘤，質(zhì)硬，宮頸前唇見(jiàn)一約7.0 cm×6.0 cm×6.0 cm腫物，質(zhì)軟，雙側(cè)附件未見(jiàn)明顯異常。切除全子宮和雙側(cè)輸卵管（見(jiàn)圖1，見(jiàn)封三）后送檢快速病理，回報(bào)：宮頸間葉來(lái)源腫瘤，細(xì)胞較小較一致，可見(jiàn)核分裂象，不能除外肉瘤。與家屬溝通后加行雙側(cè)卵巢切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后宮頸病理回報(bào)示（見(jiàn)圖2，見(jiàn)封三）：結(jié)合免疫組化特征符合PNET。免疫組織化學(xué)染色：細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）（AE1/AE3）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、肌球蛋白（myoglobin）、成肌細(xì)胞決定因子 1（myoblast determination protein 1，MyoD1）、白細(xì)胞共同抗原（leukocyte common antigen，LCA）均陰性、核抗原Ki67陽(yáng)性率5%；波形蛋白（vimentin，VIM）、人白細(xì)胞分化抗原 99（cluster of differentiation 99，CD99） 陽(yáng) 性 ；CD43、CD56、 嗜 鉻 蛋 白 A（chromogranin A，CgA）、腎母細(xì)胞瘤蛋白 1（Wilms tumor 1，WT1）、鈣視網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）、抑制素 α（α-inhibin）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）均陰性，突觸素（synapsin，Syn）局灶陽(yáng)性；宮頸間質(zhì)有浸潤(rùn)，雙側(cè)輸卵管、卵巢未見(jiàn)病變，子宮多發(fā)性平滑肌瘤，盆腔淋巴結(jié)未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。術(shù)后診斷：宮頸PNETⅠB2期、子宮肌瘤。術(shù)后應(yīng)用異環(huán)磷酰胺+順鉑方案化療6個(gè)療程，未行放療。完成化療隨訪17個(gè)月后，檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌行根治性手術(shù)治療，甲狀腺術(shù)后隨訪14個(gè)月至今，未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移跡象，患者一般狀態(tài)良好。

2 討論

2.1 組織起源 宮頸PNET的起源和病因尚不明確，常參考pPNET的研究結(jié)果。目前認(rèn)為，pPNET組織發(fā)生于：①胚胎組織中神經(jīng)嵴和神經(jīng)管細(xì)胞的異位；②胎兒神經(jīng)外胚層組織的種植，如流產(chǎn)后胚胎組織中的神經(jīng)組織種植；③苗勒管組織；④神經(jīng)外胚層分化的癌肉瘤組織。近年也有學(xué)者認(rèn)為，PNET并非來(lái)自胚胎性組織，而是來(lái)源于原始干細(xì)胞的基因突變，出現(xiàn)分化成神經(jīng)上皮的各個(gè)階段甚至分化成間葉組織的現(xiàn)象[5-6]。另外，大部分pPNET的細(xì)胞遺傳學(xué)顯示有t（11；22）（q24；q12）染色體易位，即22號(hào)染色體上的EWS與11號(hào)染色體上的ETS（E26 transformation-specific or E-twenty-six）轉(zhuǎn)錄因子家族的轉(zhuǎn)錄因子FLI1（friend leukemia virus integration 1 transcription factor）基因融合，產(chǎn)生EWS-FLI1融合產(chǎn)物，引發(fā)FLI1蛋白過(guò)表達(dá)，F(xiàn)LI1與細(xì)胞增殖、分化及腫瘤發(fā)生等生理病理過(guò)程關(guān)系密切，有證據(jù)支持其不僅在尤文氏肉瘤/pPNET的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，在血液系統(tǒng)腫瘤以及上皮性腫瘤如乳腺癌中均發(fā)揮重要作用[7-8]。其他少見(jiàn)的染色體異位有t（21；22）（q22；q12）、t（17；22）（q12；q12）、t（2；22）（q33；q12） 及 t（7；22）（p22；q12），產(chǎn)生 EWS-ERG（ETS related gene）、EWS-E1AF （ETS variant 4-ETV4/E1A enhancer binding protein）、EWS-FEV（FEV transcription factor）、EWS-ETV1（ETS variant 1）融合基因產(chǎn)物，表達(dá)c-myc、c-myb、c-src及c-mil/raf原癌基因產(chǎn)物和MIC2基因產(chǎn)物，這些融合基因的表達(dá)產(chǎn)物在pPNET的發(fā)生中發(fā)揮重要作用[5，9-10]。本例患者無(wú)流產(chǎn)史，不支持胚胎組織的神經(jīng)組織種植，因條件限制未行染色體及基因檢測(cè)，但是免疫組化顯示MIC2基因產(chǎn)物CD99的表達(dá)。

2.2 臨床特征 pPNET一般好發(fā)于青少年及兒童，成年人少見(jiàn)，而宮頸PNET多見(jiàn)于有孕產(chǎn)史的育齡期婦女，中位年齡為35歲，少見(jiàn)于絕經(jīng)后婦女，而宮體PNET則多見(jiàn)于絕經(jīng)后婦女[4]。pPNET的主要臨床表現(xiàn)是軟組織腫塊，其增長(zhǎng)迅速且伴有疼痛和壓迫癥狀。宮頸PNET的臨床表現(xiàn)主要為不規(guī)則陰道出血，還表現(xiàn)為下腹緊張或疼痛、宮體或腫塊增大、尿頻及陰道分泌物增多等[4，11]。婦科檢查常發(fā)現(xiàn)宮頸表面向外生長(zhǎng)的菜花狀或結(jié)節(jié)狀腫塊。影像學(xué)主要表現(xiàn)為邊界清晰或不清晰的不均勻包塊，對(duì)周?chē)M織有浸潤(rùn)破壞[12]。pPNET有高度侵襲性，25%～50%的初診患者具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要是肺、骨和骨髓，但文獻(xiàn)報(bào)道的宮頸PNET就診時(shí)大多局限于宮頸或?qū)m體，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[10]。宮頸PNET的臨床分期仍參照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）宮頸癌分期。

本例患者45歲，孕2產(chǎn)2，尚未絕經(jīng)，無(wú)明顯臨床癥狀，無(wú)陰道不規(guī)則出血，因體檢發(fā)現(xiàn)宮頸腫物就診，術(shù)后診斷宮頸PNETⅠB2期，無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。雖然臨床上大部分患者表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血，但其就診時(shí)多是晚期，有深部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腫物常表現(xiàn)為菜花狀包塊，表面糟脆。而本例患者定期體檢，發(fā)現(xiàn)較早，宮頸腫物呈囊性包塊，表面光滑，尚未浸潤(rùn)深層及轉(zhuǎn)移，故其臨床癥狀不典型。且該患者經(jīng)手術(shù)及化療后預(yù)后良好，證實(shí)其腫瘤處于臨床早期，發(fā)現(xiàn)及時(shí)。

2.3 診斷與鑒別診斷 pPNET的診斷主要依賴(lài)于病理學(xué)、免疫組化、染色體和基因檢測(cè)及電鏡檢查。①病理學(xué)：pPNET大體包塊大小不一，組織呈灰白或灰紅色，質(zhì)嫩。包塊與周?chē)M織界限較明顯，無(wú)明顯包膜。光鏡下腫瘤組織由小圓形細(xì)胞組成，巢狀分布，胞質(zhì)較少，核質(zhì)比例高，核圓形或橢圓形，深染，核分裂象易見(jiàn)，可見(jiàn)特異性Homer-Wright菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)，部分細(xì)胞可見(jiàn)有絲分裂、出血和壞死[5，13]；②免疫組化：常見(jiàn)的有CD99，F(xiàn)LI1、VIM，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、神經(jīng)纖維細(xì)絲蛋白（neurofilament protein，NF）、Syn、CD56、CgA、S100蛋白（S100 protein，S100）、β-1，3-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 1（beta-1，3-glucuronyltransferase 1，B3GAT1 或Leu-7）等表達(dá)[4，14-15]。CD99 的陽(yáng)性率可高達(dá) 90%以上，但是CD99并非pPNET特異，其在淋巴瘤中也表達(dá)[15]，而FLI1對(duì)于診斷pPNET的敏感度和特異度分別為71%和92%，CD99聯(lián)合FLI1檢測(cè)是診斷宮頸PNET較特異和敏感的方法[5]。③染色體和基因檢測(cè)：pPNET中85%的病例可檢測(cè)到t（11；22）（q24；q12）染色體易位，10%～15%的病例中存在t（21；22）（q22；q12）染色體易位，產(chǎn)生的融合基因?yàn)镋WS/FLI1、EWS/ERG、EWS/E1AF、EWS/FEV、EWS/ETV1[1，4，7，14-15]，通常使用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）或逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcriptionpolymerase chain reaction，RT-PCR）檢測(cè)[11]，當(dāng)免疫組化與基因檢測(cè)結(jié)果相矛盾時(shí)，有學(xué)者認(rèn)為免疫組化的診斷價(jià)值優(yōu)先于基因表型[10]。④電鏡檢查：電鏡下可觀察到細(xì)胞突起及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒[5，13]。鑒別診斷包括其他小細(xì)胞惡性腫瘤，如淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、滑膜肉瘤、間葉軟骨肉瘤、小細(xì)胞惡性黑色素瘤等[15-16]。本例患者雖未行染色體及基因檢查，但光鏡及免疫組化支持宮頸PNET的診斷。

2.4 治療 宮頸PNET的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，其中大部分參考尤文氏肉瘤/pPNET的治療：誘導(dǎo)化療＋手術(shù)＋鞏固化療[17]。目前認(rèn)為理想的治療方法是新輔助化療＋徹底手術(shù)＋輔助放化療，但臨床上一般只在臨床期別較晚時(shí)先行術(shù)前新輔助化療，對(duì)于尚未轉(zhuǎn)移的患者實(shí)施新輔助化療是否過(guò)度治療仍存在爭(zhēng)議[17]。大多數(shù)手術(shù)方法是廣泛子宮切除+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，卵巢是否保留尚無(wú)定論?；熢趐PNET的治療中占有重要地位，有研究指出單純手術(shù)治療有80%～90%復(fù)發(fā)的可能，而使用足量的化療藥物可使5年生存率上升至55%～60%[4]。常用的化療藥物包括順鉑、長(zhǎng)春新堿、多柔比星（阿霉素）、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、放線(xiàn)菌素和依托泊苷[4]。目前尤文氏肉瘤/pPNET常用的化療方案為長(zhǎng)春新堿+阿霉素+環(huán)磷酰胺（放線(xiàn)菌素）/異環(huán)磷酰胺+依托泊苷 [vincristine+doxorubicin+cyclophosphamide （actinomycin）/ifosfamide+etoposide，VDC（A）/IE]的交替應(yīng)用方案，不過(guò)目前仍無(wú)最佳方案[18]。此外，pPNET腫瘤家族對(duì)放療有一定的敏感性，有學(xué)者認(rèn)為放療可提高局部控制率，是術(shù)后重要的輔助治療手段[2，4]。根據(jù)上述pPNET的治療方法，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意個(gè)體化。

本例患者無(wú)特殊臨床表現(xiàn)，無(wú)不規(guī)則陰道出血，宮頸癌篩查HPV、TCT均陰性，彩超示宮頸囊性無(wú)回聲包塊，盆腔核磁未提示浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，考慮宮頸良性病變可能性大，結(jié)合子宮多發(fā)肌瘤，決定行筋膜外全子宮及雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，術(shù)中快速病理結(jié)果不除外肉瘤，經(jīng)與患者家屬溝通，加行雙側(cè)卵巢切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后選擇異環(huán)磷酰胺+順鉑的聯(lián)合化療，基于異環(huán)磷酰胺對(duì)肉瘤較敏感，而順鉑對(duì)宮頸腫瘤較敏感的因素，其化療效果有待進(jìn)一步臨床研究確認(rèn)。在臨床工作中應(yīng)警惕這種HPV、TCT均陰性且無(wú)典型臨床癥狀的特殊類(lèi)型宮頸惡性腫瘤。本例患者術(shù)前漏診，導(dǎo)致手術(shù)范圍不夠，若術(shù)前通過(guò)活檢病理確診宮頸PNET，宜行徹底手術(shù)（廣泛子宮切除+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)）結(jié)合術(shù)后VDC（A）/IE交替化療以最大程度改善患者預(yù)后。

2.5 預(yù)后 由于宮頸PNET發(fā)病罕見(jiàn)，其預(yù)后常參照pPNET和其他盆腔尤文氏肉瘤。pPNET具有高度惡性，易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，以血行轉(zhuǎn)移為主，常見(jiàn)于肺、骨、肝等部位，90%的患者死于轉(zhuǎn)移，初診患者中25%～50%存在轉(zhuǎn)移[5]。pPNET的平均存活時(shí)間為2年，5年生存率約20%～30%[10]。影響預(yù)后的因素包括初診時(shí)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病變大小與位置、初次手術(shù)范圍、化療方案和敏感性等[4]。預(yù)后判斷方面，有學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)分化和Leu-7的免疫活性增加提示預(yù)后不佳，而S100陽(yáng)性提示預(yù)后良好，因S100是神經(jīng)分化成熟的表現(xiàn)[5，19]。另有研究認(rèn)為t（11；22）融合基因的類(lèi)型與腫瘤的預(yù)后也有一定的關(guān)系[20]。也有學(xué)者報(bào)道將乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、糖類(lèi)抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）用于生殖道PNET的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)[21]。本例患者經(jīng)手術(shù)及6個(gè)療程化療，治療結(jié)束隨訪17個(gè)月后發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌行根治手術(shù)治療，甲狀腺術(shù)后隨訪14個(gè)月至今，未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移跡象，患者一般狀態(tài)良好。然而本例患者繼發(fā)甲狀腺惡性腫瘤。Marina等[22]納入404名兒童尤文氏肉瘤患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在35歲時(shí)繼發(fā)其他惡性腫瘤的累積概率為14.3%，最常見(jiàn)的是乳腺癌，其他包括骨肉瘤、急性髓系白血病、甲狀腺癌等。其治療相關(guān)危險(xiǎn)因素包括放療及烷化劑、蒽環(huán)類(lèi)化療。Varkonyi等[23]研究發(fā)現(xiàn)兒童橫紋肌肉瘤患者在成功治療后第6年隨訪時(shí)繼發(fā)甲狀腺乳頭狀癌，并認(rèn)為繼發(fā)甲狀腺惡性腫瘤的主要原因是化療導(dǎo)致的DNA損傷，如烷化劑異環(huán)磷酰胺、DNA嵌入劑抗菌素D、拓?fù)涿敢种苿┍砣岜刃且约胺暖煂?dǎo)致的損傷。因此，本例患者應(yīng)用烷化劑類(lèi)藥物異環(huán)磷酰胺治療可能導(dǎo)致DNA損傷，是患者繼發(fā)甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素。對(duì)于尤文氏肉瘤/pPNET患者應(yīng)提倡終身隨訪。