王尚卿，王飛通，牛堅，魏鑫，劉星，朱樂樂，劉斌

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤外科，江蘇 徐州 221000）

胰腺手術(shù)在技術(shù)上是極具挑戰(zhàn)性的外科手術(shù)方法，在切除和重建方面需要高水平的經(jīng)驗和標(biāo)準(zhǔn)。雖然胰腺疾病特別是胰腺腫瘤過去的發(fā)病率以及胰腺手術(shù)后的死亡率都很高，但隨著外科技術(shù)的不斷進(jìn)步和醫(yī)療水平的不斷提高，胰腺手術(shù)的安全性也越來越高，術(shù)后死亡率也在逐漸下降[1-2]。盡管如此，胰腺術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍高達(dá)40%～50%，對胰腺外科醫(yī)師來說是不小的挑戰(zhàn)[3-5]。從2005年國際胰瘺研究小組標(biāo)準(zhǔn)（International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF）[6]到2016年國際胰腺外科協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)International Study Group of Pancreatic Surgery Definition，ISGPS）[7]，胰瘺的研究在不斷深入，但是如何避免和處理胰瘺仍然是個巨大挑戰(zhàn)。

本次回顧的目的是從胰瘺的危險因素、預(yù)測和預(yù)防三個方面進(jìn)行分析討論，更深入地理解胰瘺的發(fā)生和管理，并提出在這一領(lǐng)域未來可能的研究方向。

1 胰瘺的定義

在不同的文獻(xiàn)和研究中對胰瘺的定義存在差異。在1991年至2000年期間，文獻(xiàn)中總共使用了26種不同的定義[8]，對胰瘺的定義和分級沒有達(dá)成共識，導(dǎo)致無法比較各種預(yù)防技術(shù)和治療措施的優(yōu)劣，也導(dǎo)致胰腺切除術(shù)后胰瘺發(fā)生率的報告差異很大。為了便于比較胰腺手術(shù)的結(jié)果，2005年7月，國際胰瘺研究小組（ISGPF）提出了對胰瘺的共識，根據(jù)國際胰瘺研究組（ISGPF）提供的定義[6]，POPF表現(xiàn)為在術(shù)后第3天或3天后，術(shù)中放置的引流管引流出的淀粉酶含量高于血清淀粉酶正常水平的3倍。此外，ISGPF還將POPF分為A、B和C三個等級。A級胰瘺是無癥狀瘺；而B級和C級胰瘺是有癥狀性，需要治療性干預(yù)（如B級抗生素和/或經(jīng)皮穿刺引流；C級復(fù)蘇和/或剖腹探查術(shù)）。一旦患者術(shù)后發(fā)生B級和C級胰瘺就有可能發(fā)生，包括腹腔感染、出血，甚至休克等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計所有POPF患者的死亡率為1%，C級死亡率為25%，因此詳細(xì)了解胰瘺的相關(guān)知識尤其是相關(guān)危險因素對我們來說是一項緊迫的任務(wù)[9]。2016年對胰瘺定義進(jìn)行了更新修訂，更加強(qiáng)調(diào)了胰瘺產(chǎn)生的臨床影響，將胰瘺定義為：術(shù)后第3天或以后引流液的淀粉酶超過正常上限3倍，同時產(chǎn)生了一定的臨床影響，需積極臨床治療。而2005年標(biāo)準(zhǔn)中的A級胰瘺只是淀粉酶的升高，對臨床無影響，因此在2016年的標(biāo)準(zhǔn)中將原來的A級胰瘺定義為生化瘺，而不再診斷為胰瘺。

2 胰瘺的危險因素

盡管男性被認(rèn)為有發(fā)生胰瘺的高風(fēng)險，但還沒有找到這種現(xiàn)象的具體原因[10]。同樣，70歲以上的年齡也會增加患POPF的風(fēng)險[11]。BMI大于24 kg/m2也被認(rèn)為是PD術(shù)后胰瘺的危險因素，其原因可能是BMI高的患者內(nèi)臟脂肪含量增多，同時胰腺脂肪含量也會增加，胰腺質(zhì)地變軟變脆，從而增加了術(shù)中胰腸吻合口縫合的難度，另一方面也導(dǎo)致了術(shù)后吻合口延遲愈合的風(fēng)險[12]。在各種研究中已經(jīng)評估過的其他影響因素包括黃疸持續(xù)時間、肌酐清除率和術(shù)中失血量，但還沒有明確的證據(jù)表明它們與胰瘺之間的關(guān)系。

胰腺質(zhì)地通常與潛在的疾病過程有關(guān)。人們普遍認(rèn)為，慢性胰腺炎的胰腺殘端具有良好的胰腺吻合能力，而在胰腺或壺腹周圍癌中發(fā)現(xiàn)的柔軟易碎的胰腺缺少這個能力。這一概念已被若干研究證實。Yeo等[13]發(fā)現(xiàn)胰腺質(zhì)地與胰瘺率有密切關(guān)系。在他們的研究中，53例胰腺硬性殘留患者中沒有一例出現(xiàn)胰瘺，而75例（25%）胰腺質(zhì)地較軟的患者中有19例（25%）出現(xiàn)了胰瘺，其他的研究也顯示了類似的結(jié)果[14]。

胰管直徑被認(rèn)為是術(shù)后胰瘺的一個危險因素。在一項包括197例接受胰腺手術(shù)患者的研究中，結(jié)果顯示胰管直徑是術(shù)后胰瘺的獨立預(yù)測因子[15]。目前，胰管直徑≤3 mm是胰瘺的獨立危險因素[16]已被廣泛接受。

3 胰瘺的預(yù)測

在臨床工作中，能夠預(yù)測胰瘺的發(fā)生是很必要的，因為它可以幫助臨床醫(yī)師篩選出需要密切監(jiān)測的高?；颊?，還可以選擇性的對風(fēng)險較低的患者實施強(qiáng)化康復(fù)方案[17]。此外，早期診斷有助于及時干預(yù)，并進(jìn)一步防止危急性和潛在致命性后遺癥的發(fā)生。

3.1 術(shù)前

據(jù)目前文獻(xiàn)統(tǒng)計，患者的手術(shù)方式分類就會影響POPF的發(fā)生率，PD、DP和中央胰腺切除術(shù)（CP）的切除率分別為13%[18]、29%[19]和41%[20]。Falconi等[21]在探討良性腫瘤不同切除術(shù)后胰腺功能不全一文中分析，在胰腺腫瘤剜除術(shù)后POPF的發(fā)生率高達(dá)73%，當(dāng)腫瘤位于主胰管下方3 mm時，其風(fēng)險尤其高。CP術(shù)后的POPF的高發(fā)生率是由于殘余胰腺殘端和胰腸吻合的存在。

對于組織病理學(xué)診斷為胰管腺癌或慢性胰腺炎的患者，POPF的發(fā)生率最低，可能是因為兩者都存在慢性導(dǎo)管梗阻從而引起殘余腺體萎縮，這導(dǎo)致胰腺纖維化，胰管增寬，使得胰腸吻合術(shù)在技術(shù)上更容易實現(xiàn)[22-23]。

近年來，隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，計算機(jī)斷層掃描（CT）已經(jīng)逐漸成為客觀的預(yù)測POPF發(fā)生的有效工具。許多文獻(xiàn)研究已經(jīng)報道了關(guān)于利用術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)來預(yù)測POPF的發(fā)生，文獻(xiàn)中顯示術(shù)前胰腺CT值能很好的預(yù)測術(shù)后胰瘺的發(fā)生風(fēng)險[24-26]，可能是CT值較高的胰腺，胰腺血管殘留較少且纖維化程度較高而導(dǎo)致的。Yardimc等[27]則將CT計算出的胰脾密度比稱為胰腺衰減指數(shù)（PAI），以PAI=0.67作為預(yù)測POPF的臨界值，PAI＜0.67則PD術(shù)后胰瘺的風(fēng)險大。脾臟之所以被選為參照，是因為它不含任何脂肪，它的密度不隨體重增減而變化，但結(jié)果還需要大樣本的試驗進(jìn)一步驗證。

3.2 術(shù)后

術(shù)后引流液的顏色及成分分析有助于有效預(yù)測POPF的發(fā)生，術(shù)后前幾天呈紅褐色的引流液被認(rèn)為是由富含蛋白酶的胰液將腹腔內(nèi)的蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的[6]。引流液中淀粉酶的濃度也是預(yù)測POPF發(fā)生的有效指標(biāo)。在一項對PD患者的前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天引流液中淀粉酶水平600 U/L比胰腺質(zhì)地和胰管直徑更能預(yù)測POPF的發(fā)生[28]。胰瘺的發(fā)生可能與吻合口微循環(huán)障礙造成的缺血壞死有關(guān)，乳酸作為一種炎癥因子，可因微循環(huán)障礙而升高，在De Schryver等[29]的研究中指出，術(shù)后的乳酸水平在12.5 mL/L以上可導(dǎo)致POPF發(fā)生，然而乳酸水平還可因手術(shù)刺激、嚴(yán)重的感染等因素升高，因此其研究結(jié)果尚有爭議。

4 胰瘺的預(yù)防

4.1 營養(yǎng)狀況

許多研究表明，肥胖和營養(yǎng)不良都是POPF的發(fā)生的危險因素。在一項含有接受PD治療的87例患者的前瞻性隊列研究中顯示較高的BMI和較低的預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)與較高的POPF風(fēng)險顯著相關(guān)[30]。此外，發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥患者的POPF發(fā)生率更高[31]。盡管在隨機(jī)試驗中還沒有評估術(shù)前營養(yǎng)優(yōu)化是否具有預(yù)防POPF的能力，但在重要的腫瘤手術(shù)前進(jìn)行多模式預(yù)康復(fù)治療已被證明可以降低術(shù)后胰瘺的發(fā)病率[32]。因此，行胰腺切除術(shù)的科室應(yīng)在術(shù)前考慮?？茽I養(yǎng)師的參與，以檢查患者營養(yǎng)不良和早期適應(yīng)訓(xùn)練的情況。在術(shù)后階段，尚未明確營養(yǎng)管理的最佳途徑。

4.2 藥物治療

生長抑素類似物與G-偶聯(lián)的生長抑素受體結(jié)合從而對胰腺外分泌有抑制作用。因此，生長抑素類似物已被用于預(yù)防和治療POPF。然而奧曲肽在胰腺手術(shù)后的應(yīng)用仍是一個有爭議的話題[33-36]。許多研究已經(jīng)評估了生長抑素類似物對POPF的預(yù)防作用。在一項Cochrane分析中顯示，在包含2 348例患者的21項試驗中，胰腺手術(shù)后使用生長抑素類似物，總的胰瘺發(fā)生率下降[33]。生長抑素除了能有效減少胰腺的外分泌功能，還對抑制胰腺的內(nèi)分泌功能有一定作用。奧曲肽能夠顯著減少胰高血糖素的分泌，減輕圍手術(shù)期因血糖波動導(dǎo)致的組織愈合能力下降，進(jìn)而減少術(shù)后胰瘺的發(fā)生。最新的一項前瞻性研究對接受手術(shù)的306例患者進(jìn)行分析顯示奧曲肽不能顯著降低PD術(shù)后胰瘺的發(fā)生率，但是對于伴有胰腺質(zhì)地軟、胰管直徑＜3 mm、體重指數(shù)≥25 kg/m2、糖尿病等胰瘺高危因素的患者，奧曲肽能夠有效降低PD術(shù)后胰瘺的發(fā)生[37]。然而，這些文獻(xiàn)報道的大多數(shù)參與者都接受了胰十二指腸切除術(shù)，沒有一項是研究僅限于DP的病例。到目前為止，還沒有確鑿的證據(jù)表明生長抑素類似物對DP術(shù)后的POPF有預(yù)防作用。最近，一種長效的生長抑素類似物，在包含300例胰腺切除患者的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）中得到了評估，雖然結(jié)果顯示POPF的發(fā)病率有所下降，但這種藥物還沒有被食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于胰腺手術(shù)[38]。值得注意的是，在最近一項大型多國性的回顧性隊列研究中，通過傾向評分匹配分析，在高危胰腺患者中使用奧曲肽的風(fēng)險更大（P＜ 0.001）[39]。因此，奧曲肽在胰腺外科中的使用仍然存在爭議。

4.3 胰腺殘端處理

胰腺殘端的妥善處理一直是預(yù)防POPF的核心問題之一。胰腺殘端處理方法一般有：斷端手工縫合、直線切割閉合器、超聲刀、LigaSure、自身組織封閉胰腺殘端、選擇性結(jié)扎主胰管、胰腸吻合等技術(shù)。目前的研究，包括隨機(jī)試驗，并不能清楚地確定上述哪一種技術(shù)更優(yōu)越；因此，選擇這些方法中的哪一種仍然存在爭議。

斷端手工縫合的優(yōu)點是簡易、低成本，然而對于質(zhì)地較軟、脆的胰腺來說，可操作性較低，縫合難度加大，尤其是腔鏡下手術(shù)時更是一個很大的挑戰(zhàn)[40]。直線切割閉合器現(xiàn)在被廣泛用于胰腺手術(shù)中，尤其是腔鏡下的手術(shù)，它能在切斷胰腺的同時閉合胰腺殘端。優(yōu)點是操作簡單，技術(shù)要求不高，但它的缺點是使用成本高，且不能單獨找出主胰管進(jìn)行結(jié)扎。盡管一些文獻(xiàn)在比較閉合器和手工縫合兩種方式的研究中獲得了具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果，證實了使用直線切割閉合器的優(yōu)越性。Kawai等[41]的研究顯示胰腺厚度超過12 mm會增加POPF的風(fēng)險。因此，當(dāng)胰腺較厚時，要慎重選擇直線切割閉合器來離斷胰腺。Distler M等[42]的研究表明，主胰管結(jié)扎可減少POPF的形成，尤其是在胰腺殘端手工縫合時特異性結(jié)扎主胰管更有意義。由于在一些遠(yuǎn)端胰腺切除手術(shù)中，閉合器的應(yīng)用導(dǎo)致胰管不能在術(shù)中準(zhǔn)確找到，限制了這個技術(shù)的廣泛應(yīng)用。

胰腺切除后，消化道重建方式是影響胰腺切除術(shù)后發(fā)生胰瘺的重要危險因素，在目前已知的胰瘺發(fā)生的危險因素中，消化道的重建方式，是唯一可以人為控制的因素。將MPD結(jié)扎，然后用不可吸收的縫合線和空腸Roux-en-Y吻合術(shù)。為了降低胰瘺的發(fā)生率，術(shù)中選擇合適的胰腸吻合方式尤為重要。在小規(guī)模觀察試驗中，胰腸吻合術(shù)后的胰瘺發(fā)生率基本為零，但吻合口建立明顯延長了手術(shù)時間，與常規(guī)封堵方式相比，研究組的死亡率、住院時間、感染或手術(shù)出血率無顯著差異[43]。Xu J等[44]研究認(rèn)為，乳頭狀主胰管內(nèi)陷胰腸吻合術(shù)是胰瘺高?；颊撸ㄒ认儋|(zhì)地柔軟、胰管細(xì)）首選的吻合方式。

胰腺殘端覆蓋也是臨床上外科醫(yī)師用來降低POPF發(fā)生率的常用手段。一項隨機(jī)的單中心試驗發(fā)現(xiàn)，在第一空腸環(huán)漿膜層縫合到胰腺殘端的情況下，POPF的發(fā)生率顯著降低，但該技術(shù)的缺點是手術(shù)時間長，胃排空延遲率高[45]。近年來纖維蛋白封膠被很多醫(yī)師青睞，應(yīng)用于胰腺殘端的處理，他們認(rèn)為纖維蛋白膠一旦噴出，就能防止胰液從不完全封閉的小導(dǎo)管或胰腺殘端壞死邊緣滲出。Suzuki Y等[10]發(fā)現(xiàn)纖維蛋白膠可以降POPF的發(fā)生率（從40%降至15%）。然而，Gong J等[46]在最新的回顧性分析研究結(jié)果中顯示，維蛋白密封膠對胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)患者術(shù)后胰瘺的影響可能很小或根本沒有而對胰十二指腸切除術(shù)后胰瘺的預(yù)防作用尚不確定。

5 管理

POPF的管理仍是一項挑戰(zhàn)，需要特定的技術(shù)手段，并強(qiáng)調(diào)放射學(xué)以及ICU護(hù)理知識的重要性。由于胰瘺有潛在的危及生命的并發(fā)癥，因此早期發(fā)現(xiàn)和仔細(xì)管理是避免并發(fā)癥的首要任務(wù)。根據(jù)患者的臨床癥狀和病情，POPF的管理范圍從持續(xù)引流而不采取任何進(jìn)一步的措施，到采用殘余胰腺切除術(shù)的翻修手術(shù)，總結(jié)起來可從以下幾個方面管理胰瘺。

5.1 維持電解質(zhì)平衡和營養(yǎng)

維持營養(yǎng)和代謝功能至關(guān)重要。首先，營養(yǎng)治療旨在補(bǔ)償由于胰腺分泌物向腸道遞送減少而導(dǎo)致的營養(yǎng)受損。其次，通過限制瘺管輸出量，可能會增加自發(fā)閉合的可能性。有證據(jù)表明，與腸內(nèi)營養(yǎng)相比，全胃腸外營養(yǎng)（TPN）可使胰腺分泌減少50%～70%[47]。

5.2 生長抑素類似物

生長抑素是一種抑制胰腺分泌的內(nèi)源性肽，被很多機(jī)構(gòu)用來治療胰瘺。從理論上講，瘺管輸出量的減少改善了POPF的護(hù)理和營養(yǎng)管理，但目前還缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)來表明生長抑素類似物可以縮短瘺管閉合的時間[48]。

5.3 微創(chuàng)引流技術(shù)

介入放射學(xué)的發(fā)展極大的減少了胰腺切除術(shù)后非計劃再次剖腹手術(shù)的需求。從患者的CT掃描圖像上可以看到胰腺周圍及腹腔中積液，再通過CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺到指定部位從而達(dá)到引流的效果已被證明是安全可靠的。對于位于小囊內(nèi)且不能通過經(jīng)皮途徑到達(dá)積液所在位置的患者，可利用內(nèi)鏡超聲將這些液體通過胃后壁排出[49]。DP術(shù)后胰周積液比PD術(shù)后更有可能是無菌的，因為腸壁沒有破裂。因此，對于DP術(shù)后出現(xiàn)的胰周積液，可以采取更保守的方法，特別是在存在低風(fēng)險胰腺殘端的情況下。一項觀察研究表明，胰周積液發(fā)生在43%的DP術(shù)后患者，超過90%的患者在沒有進(jìn)一步干預(yù)的情況下自發(fā)縮小[50]。

5.4 血管造影技術(shù)

對于B或C級POPF的患者，血紅蛋白的顯著下降以及血流動力學(xué)的不穩(wěn)定應(yīng)高度懷疑腹腔內(nèi)出血。應(yīng)借用CT血管造影技術(shù)對這些患者進(jìn)行緊急評估，以確定任何動脈假性動脈瘤和/或動脈出血點，并盡快通過血管造影支架植入術(shù)和/或栓塞術(shù)進(jìn)行治療[51]。這種微創(chuàng)手術(shù)治療非常有臨床價值，因為它可以減少再次剖腹手術(shù)的必要。此外，在很多胰腺切除術(shù)后患者中，由于術(shù)后粘連的存在，也增加了再次剖腹探查準(zhǔn)確找出出血部位的難度。

5.5 剖腹手術(shù)

介入放射學(xué)和血管造影技術(shù)的發(fā)展導(dǎo)致對POPF再次剖腹手術(shù)的需求減少。但是有些情況下我們?nèi)匀恍枰o急對患者行剖腹探查術(shù)，如發(fā)生危重出血，需要立即清除大量血液和血腫以達(dá)到止血效果，這種情況下采取微創(chuàng)手段很難達(dá)到理想的效果。此外，胰腸吻合口完全裂開和/或伴有嚴(yán)重膿毒癥的高輸出胰瘺施行全胰腺切除術(shù)可能是最合適和安全的選擇，即使它可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的糖尿病等并發(fā)癥。因此，剖腹手術(shù)常用于不能接受微創(chuàng)治療或微創(chuàng)治療失敗的患者[52]。

6 結(jié)語

盡管外科技術(shù)不斷發(fā)展，POPF的發(fā)生率仍然很高，仍然是胰腺術(shù)后并發(fā)癥的主要來源。更安全的圍術(shù)期患者護(hù)理可將死亡率降至可接受的最低水平，但臨床上與胰瘺有關(guān)的并發(fā)癥仍然困擾著每五分之一接受胰腺手術(shù)的患者，影響了他們的生活質(zhì)量，導(dǎo)致住院時間延長，并增加了醫(yī)療費(fèi)用，間接的增加了患者的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。不可改變的因素，如患者的年齡、體重指數(shù)、基礎(chǔ)疾病和潛在的病理提示手術(shù)后胰瘺的風(fēng)險，腺體結(jié)構(gòu)和導(dǎo)管大小也同樣不可改變，而吻合技術(shù)的選擇和生長抑素類似物的應(yīng)用有可能降低胰瘺發(fā)生的風(fēng)險。術(shù)中胰腺殘端處理方式眾多，但目前仍沒有一種理想的胰腺殘端處理方式?？v觀國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，手工縫合、閉合器閉合仍然是目前的主要方法，其他胰腺殘端處理方法因相關(guān)實驗設(shè)計缺陷或樣本量較小，結(jié)果受到質(zhì)疑。同時，奧曲肽在胰腺手術(shù)中的作用也沒有達(dá)成一個共識。我們也期待能有更多的多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床研究，從而進(jìn)一步明確生長抑素在預(yù)防胰腺術(shù)后胰瘺發(fā)生中的作用。因此在胰瘺方面我們需要進(jìn)行隨機(jī)、前瞻性、多中心的臨床試驗，以進(jìn)一步評估所討論的任何技術(shù)和措施是否可作為標(biāo)準(zhǔn)方法，并進(jìn)一步達(dá)成共識。