翟博，孫凌宇

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 腫瘤外科/肝膽外科，黑龍江 哈爾濱 150000）

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM）的非解剖性肝切除與保留肝實(shí)質(zhì)理念是近年討論的熱點(diǎn)問題，這就涉及到CRLM的外科切緣問題（是指從腫瘤邊緣到肝臟切面的距離）[1]。外科切緣問題既要遵循肝臟外科的基本原則，又要考慮結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移特有的生物學(xué)特性，本文擬就CRLM肝臟切緣研究進(jìn)展予以回顧。

1 CRLM肝臟切緣距離的認(rèn)識演變

早期在進(jìn)行CRLM肝轉(zhuǎn)移病灶切除時，切緣距離更多借鑒了原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的經(jīng)驗(yàn)。Ekberg等[2]對1971-1984年間72例CRLM患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，探討影響CRLM預(yù)后的因素，結(jié)果表明，與≥1 cm肝臟切緣相比較，切緣為0～1 cm患者具有更差的預(yù)后，且是影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素。該研究奠定了肝臟切緣影響CRLM預(yù)后的理論基礎(chǔ)，之后較長時間內(nèi)CRLM的外科治療遵循“1厘米原則”[3-7]。

之后Fong等[8]報道456例CRLM肝切除患者，5年OS為38%，但切緣陽性患者5年生存率（OS）僅為17%，切緣陰性但小于1 cm的患者與切緣大于1 cm的患者預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)差異。Minagawa等[9]對235例CRLM患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明切緣＜1 cm患者3、5、10年OS分別是57%、45%、26%，DFS分別是30%、24%、22%；切緣≥1 cm患者3、5、10年OS分別是58%、24%、12%，無病生存率（DFS）分別是27%、27%、18%，兩組之間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，切緣距離不是影響生存期的風(fēng)險因素。同樣，Yamamoto等[10]認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶周圍的衛(wèi)星結(jié)節(jié)很少發(fā)生，楔形切除是合理的。Hamady等[1]分析293例CRLM肝切除患者，1、3、5和10年的生存率分別為82%、58%、44%和36%，切緣陽性和原發(fā)灶淋巴結(jié)陽性是唯一影響OS和DFS的獨(dú)立因素。切緣陰性的患者分別以1、2、5、10 mm為Cut-off值，發(fā)現(xiàn)切緣距離對生存率或復(fù)發(fā)率沒有顯著影響，這些研究都認(rèn)為應(yīng)放棄“1厘米原則”。

由于肝臟解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，除肝動脈、門靜脈雙路供血血管，還有肝靜脈回流與膽管系統(tǒng)，必然會有腫瘤緊鄰重要管道的情況，切緣距離的最小極限成為有待進(jìn)一步探討的問題。在一項(xiàng)對185例CRLM肝切除患者進(jìn)行的回顧性研究中，切緣≥5 mm與切緣復(fù)發(fā)風(fēng)險增加以及OS、DFS的降低有關(guān)[11]。2005年，美國MD Anderson、意大利Candiolo和瑞士Geneva三家中心聯(lián)合回顧性分析了1990-2004年間557例CRLM患者的資料，探討肝臟切緣距離對腫瘤復(fù)發(fā)及生存期的影響[12]，結(jié)果表明1～4 mm、5～9 mm和≥1 cm陰性切緣組5年OS分別達(dá)62.3%、71.1%和63.0%，陰性切緣距離并不影響患者生存期及5年生存率；而且，在多因素分析中切緣距離并不是影響生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，但＜1 mm陽性切緣患者生存期及5年生存率明顯降低。因此，CRLM患者肝臟切緣有無腫瘤殘留較切緣距離更加重要，對于陰性切緣患者≥1 mm的切緣距離已經(jīng)足夠。

2 R1切緣是否可以接受？

原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶達(dá)到R0切除是當(dāng)前CRLM的肝臟可切除標(biāo)準(zhǔn)[13-14]，而R1切緣是近年有較多爭議的問題。2008年Adam教授等[15]首先提出R1切緣不是手術(shù)禁忌，他們對CRLM患者進(jìn)行了回顧性研究，其中肝臟R0切除234例，R1切除202例，平均隨訪40個月，R0切緣和R1切緣組的患者5年OS分別為61%和57%（P=0.27），5年DFS為29%和20%（P=0.12）；在R1切緣組中，更多的是肝內(nèi)而不是手術(shù)切緣復(fù)發(fā)。John Hopkins醫(yī)院的一項(xiàng)研究也表明，對于R0切緣、R1切緣及R1切緣術(shù)中補(bǔ)充切除達(dá)R0切緣三組，不論局部復(fù)發(fā)率還是中位生存期均無明顯差異，與患者因素和腫瘤生物學(xué)相比，切緣狀態(tài)對長期預(yù)后沒有影響[16]。研究者分析原因，一方面是R0、R1切緣的定義不同，另一方面是近年輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)化及分子靶向治療藥物的應(yīng)用。有的研究將R1切緣定義為鏡下有癌細(xì)胞（0 mm），而有的研究將R1定義為鏡下距切緣1 mm以內(nèi)有癌細(xì)胞（＜1 mm）。John Hopkins醫(yī)院的另一項(xiàng)研究[17]納入了2000-2015年間633例CRLM患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，＜1 mm切緣、0 mm切緣患者生存期無統(tǒng)計學(xué)差異，而≥1 mm切緣患者OS明顯優(yōu)于＜1 mm切緣、0 mm切緣組；在多因素分析中，＜1 mm切緣和0 mm切緣均是患者預(yù)后差的獨(dú)立危險因素。這一結(jié)果表明，將CRLM肝臟R1切緣定義為鏡下距切緣1 mm以內(nèi)有癌細(xì)胞更為合適，而按新的定義將＜1 mm切緣從R0切緣中剔除來探討預(yù)后仍然可以看到R0切緣優(yōu)于R1切緣。有研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期接受化療的患者已由2005年前的79.6%增加到2005年后的88.6%（P=0.044），且12.8%患者接受了分子靶向藥物，而2005年后R1切緣組與R0切緣組相比患者DFS也不再具有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.264）；伴隨新輔助治療R1切緣局部復(fù)發(fā)率也由31.3%降至19.2%[18]。有研究顯示，對于沒有接受新輔助化療的患者，R1切除是影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素；而對于接受新輔助化療的患者，R1切除并不能顯著影響患者的長期生存[19]。亦有研究顯示，在術(shù)前化療未聯(lián)合貝伐單抗治療的患者中，R1切除是影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素；而在術(shù)前化療聯(lián)合貝伐單抗治療的患者中，R1切除并不能顯著影響預(yù)后[20]。還有一些研究表明，對術(shù)前化療的病理反應(yīng)和鏡下切緣陰性是OS的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[20-22]。高侵襲性的腫瘤（散在于肝臟兩葉、多發(fā)肝轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)腫瘤較大等）出現(xiàn)R1切緣的可能性增加，而且對系統(tǒng)治療的反應(yīng)較差。還有一些研究表明，無法實(shí)現(xiàn)初次R0切除的CRLM，具有更高的侵襲性[23-25]。這些均提示腫瘤生物學(xué)驅(qū)動整體預(yù)后和切緣反映生物學(xué)特性的觀點(diǎn)。

3 與R1切緣預(yù)后相關(guān)的危險因素

由于以下原因：（1）CRLM肝轉(zhuǎn)移灶R1切除較為常見，有報道高達(dá)21.6%的病例為R1切除[18]；（2）在實(shí)踐中肝轉(zhuǎn)移灶往往為多發(fā)病灶，且有些病灶緊鄰不可損失的重要管路，對所有病灶不分解剖位置強(qiáng)求R0切緣并不能完全實(shí)現(xiàn)；（3）諸多證據(jù)表明生物學(xué)行為較R1切除對生存期影響更大[18]，因此，我們繼續(xù)討論與R1切緣預(yù)后相關(guān)的危險因素有哪些，意即哪些情況下R1切緣是可以接受的。

肝臟多發(fā)病灶，如何界定肝切緣？長期以來R1切緣的標(biāo)準(zhǔn)是以切除病灶中切緣距離最小者作為界定[26]，其理論基礎(chǔ)是肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)癌旁微轉(zhuǎn)移的距離為2～4 mm[27]。但腫瘤的大小可能也是影響轉(zhuǎn)移灶癌旁轉(zhuǎn)移的重要因素，有研究表明，隨著肝轉(zhuǎn)移灶直徑增大，癌巢細(xì)胞的幾何級數(shù)生長，更容易出現(xiàn)微轉(zhuǎn)移、衛(wèi)星灶及周圍侵犯[28]，因此有必要探討不同病灶R1切緣對預(yù)后的影響。Sasaki等[28]將R1切緣細(xì)分為Type1（小病灶型R1）和Type2（最大病灶型R1），搜集2000-2015年間606例CRLM患者的臨床資料，其中251例為多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，R0切除156例（＞1 mm），R1切除95例（＜1 mm）。R1切緣中Type1型50例，Type2型45例。結(jié)果表明，R1切緣、R0切緣與患者預(yù)后無關(guān)；將R1切緣分為Type1和Type2兩種類型后，兩種類型間局部復(fù)發(fā)率無明顯差異（18.8%vs19.2%，P=0.99）；在生存期方面，Type1切緣與R0切緣相當(dāng)，Type2則明顯劣于R0切緣（36.5個月vs66.6個月，P=0.002）和Type1（36.5個月vs53.3個月，P=0.037）。在多因素分析中，只有Type2是患者的獨(dú)立預(yù)后危險因素。由此可見，病灶大小與R1切緣預(yù)后明顯相關(guān)，是否有必要將最大病灶＜1 mm的切緣定義為R1有待進(jìn)一步探討，但至少目前我們更應(yīng)關(guān)注的是多發(fā)肝轉(zhuǎn)移病灶中最大病灶的切緣狀態(tài)，因?yàn)樽畲蟛≡畹腞1切緣才是影響預(yù)后的關(guān)鍵。

緊鄰血管的R1切緣與肝實(shí)質(zhì)R1切緣對預(yù)后的影響一樣嗎？Viganò等[29]開展的一項(xiàng)前瞻性研究納入2004-2013年10年間226例CRLM患者，研究將R1切緣界定為＜1 mm，其中血管R1切緣（R1 Vasc）指腫瘤從1、2級Glissonean蒂或距離匯入下腔靜脈4 cm以內(nèi)肝靜脈上剝離，肝實(shí)質(zhì)R1切緣（R1 Par）則指肝斷面的R1。研究中R0切緣95例，R1切緣131例，其中R1 Vasc、R1 Par切緣分別為46例和107例，22例同時具有R1 Vasc、R1 Par切緣。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，R1 Vasc和R0切緣局部復(fù)發(fā)率相當(dāng)，分別為37.5%和35.8%，而R1Par切緣復(fù)發(fā)率高達(dá)49.5%，明顯高于R1 Vasc和R0切緣（P=0.042）?；颊?年OS，R1 Vasc和R0切緣分別為59.4%和54.3%，而R1Par切緣僅為32.5%，明顯低于R1 Vasc和R0切緣（P=0.023）。在多因素分析中，R1 Par切緣是降低患者生存期的獨(dú)立危險因素?？梢姴煌馄饰恢肦1切緣CRLM預(yù)后也有明顯差異，血管R1切緣因有同R0切緣相似的預(yù)后，因此緊鄰大血管剝離腫瘤而保護(hù)肝臟重要結(jié)構(gòu)是值得推薦的操作方式；而肝實(shí)質(zhì)R1切緣代表較差的預(yù)后，需要盡量避免。

基因狀態(tài)及原發(fā)腫瘤部位對R1切緣是否有影響？Brudvik等[30]回顧性分析了633例RAS狀態(tài)明確的患者，發(fā)現(xiàn)RAS突變組切緣陽性率為11.4%，RAS野生型組切緣陽性率為5.4%（P=0.007），提示RAS突變與更強(qiáng)的腫瘤侵襲性和（或）遷移力表型相關(guān)，推薦對于RAS突變的患者，手術(shù)要爭取達(dá)到1 cm切緣，而對于RAS野生型患者，即使切緣小于1 cm也應(yīng)積極手術(shù)切除。Margonis等[31]分析411例CRLM患者不同KRAS狀態(tài)下切緣距離對OS的影響，將R1切緣定義為＜1 mm，R0切緣再分為三組（1～4 mm，5～9 mm和≥10 mm）。KRAS野生型的患者中，與R1切緣相比，1～4 mm或更大的切緣距離與改善的OS相關(guān)（所有P＜ 0.05），但1～4 mm的切緣與5～9 mm及≥10 mm切緣組比較OS沒有統(tǒng)計學(xué)差異（所有P＞ 0.05）。相反，KRAS突變型的患者，R0的三組切緣與R1切除相比在5年OS方面都沒有好轉(zhuǎn)（所有P＞ 0.05），這意味著即使獲得1 cm切緣也無助于提高KRAS突變的患者預(yù)后。該研究小組又分析了389例KRAS狀態(tài)明確的CRLM患者（野生型249例，突變140例），分為解剖性肝切除組與非解剖肝切除組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，KRAS野生型患者的解剖性和非解剖性肝切除其DFS沒有差異（24.7個月vs20.4個月；P=0.142），但在KRAS突變患者中解剖性肝切除有統(tǒng)計學(xué)差異（10.5個月vs33.8個月，P＜ 0.001）。研究者認(rèn)為，非解剖性肝切除與KRAS突變型患者的DFS較差有關(guān)，由于KRAS突變CRLM的侵襲性，可能需要更廣泛的解剖學(xué)肝切除[32]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，左半肝CRLM患者的DFS較低，但肝切除術(shù)后OS較高，表明原發(fā)腫瘤位置可能影響無法切除或者切緣陽性CRLM患者的長期預(yù)后[33]。McVey等[34]的研究首次表明，CRLM肝切除術(shù)后R0與R1切緣因原發(fā)腫瘤位置不同而對OS有影響，右半CRLM的335例患者中，1、3和5年OS在79例R1切緣者分別為89.1%、61.1%和24.1%，在248例R0切緣者分別為87.1%、64.7%和49.6%（P＞0.05）。左半CRLM的397例患者中，1、3和5年OS在92例R1切緣者分別為84.8%、57.2%和36.5%，在302例R0切緣者分別為93.4%、73.6%和60.1%（P=0.001）。Margonis[35]等也證明，手術(shù)切緣的重要性取決于KRAS的突變狀態(tài)，當(dāng)KRAS野生型（而非KRAS突變）時，手術(shù)切緣是OS的重要預(yù)測因子。右半CRLM更多地含有微衛(wèi)星不穩(wěn)定，具有KRAS或BRAF突變，預(yù)后比左半CRLM患者差[36]，這些可能是右半CRLM肝切除不受切緣狀態(tài)影響的原因。

4 小結(jié)

CRLM肝轉(zhuǎn)移灶切緣是隨著研究開展而認(rèn)識逐漸深入的過程。從歷史發(fā)展的角度經(jīng)歷了歷次認(rèn)識變遷，但總體趨勢呈逐漸縮小的過程，目前R0切緣≥1 mm還是較為一致的共識。越來越多的證據(jù)表明，伴隨輔助治療標(biāo)準(zhǔn)化及分子靶向藥物的應(yīng)用普及，R1切緣也有望成為可接受切緣，特別是緊鄰大血管的R1切緣及多發(fā)肝轉(zhuǎn)移除最大病灶外的R1切緣。相比外科技術(shù)，腫瘤生物學(xué)是決定預(yù)后的重要因素，有待進(jìn)一步開展RAS基因狀態(tài)、原發(fā)腫瘤位置等對肝切緣影響的研究。