高浩，衛(wèi)積書，苗毅

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胰腺中心/胰腺研究所，江蘇 南京 210029）

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）自1980年首次報(bào)道[1]以來，逐步成為胰腺外科關(guān)注的焦點(diǎn)。IPMN是一類累及主胰管或分支胰管的產(chǎn)黏液腫瘤，同時(shí)缺乏黏液性囊腺瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）的特征性卵巢樣間質(zhì)[2]。根據(jù)其病變累及范圍可分為三類：主胰管型（MD-IPMN）、分支胰管型（BD-IPMN）和混合型（MT-IPMN）。IPMN能引起廣泛關(guān)注的原因主要有以下幾個(gè)方面：（1）“談胰色變”的時(shí)代，高分辨率影像學(xué)檢查導(dǎo)致其檢出率越來越高；（2）IPMN有演進(jìn)為胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的可能[3]，導(dǎo)致醫(yī)患雙方都心存不安；（3）IPMN的臨床處理決策沒有統(tǒng)一共識，存在爭議。很多研究探討IPMN的發(fā)病機(jī)制及其治療，并取得了進(jìn)展，然而對于IPMN的自然轉(zhuǎn)歸并沒有完全明晰。雖然對于IPMN的早期篩查及外科切除能防止其進(jìn)展為PDAC，但胰腺切除術(shù)的死亡率和并發(fā)癥仍然不可忽視。

1 IPMN外科治療的歷史

日本學(xué)者Ohhashi等[1]在1980年首次報(bào)道一例IPMN主胰管顯著擴(kuò)張，腫瘤分泌大量黏液并且形成了膽胰管瘺；1982年Ohhashi等又報(bào)道了4例IPMN[4]，并將其稱為“分泌黏液的胰腺癌”，據(jù)作者描述，這種腫瘤是一種息肉樣腫瘤，其特征是主胰管或分支胰管擴(kuò)張，ERCP顯示出因黏蛋白球造成的充盈缺損，乳頭因?qū)Ч軆?nèi)黏蛋白分泌過多而腫脹。而這種腫瘤手術(shù)切除后的預(yù)后明顯好于PDAC。隨后越來越多的IPMN被陸續(xù)報(bào)道，直到1996年，WHO將產(chǎn)黏液的胰腺囊性腫瘤劃分為兩大類，即導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous tumor，IPMT）和黏液性囊性腫瘤（mucinous cystic tumor，MCT）。在2000年修訂的WHO分類中，這兩種腫瘤被重新命名為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）和黏液性囊腺瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）。

2006年，國際胰腺病協(xié)會(huì)（International Association of Pancreatology，IAP）發(fā)表了IPMN治療的第一個(gè)國際指南——仙臺指南[5]。這一階段對于IPMN的治療處于初期的探索階段，大部分?jǐn)?shù)據(jù)是通過回顧性分析得到，如MD-IPMN的惡性檢出率高達(dá)60%～92%，平均達(dá)70%。長期隨訪結(jié)果顯示，良性MD-IPMN預(yù)后較好，即便是侵襲性MD-IPMN術(shù)后5年生存率也可以達(dá)到36%～60%，明顯好于PDAC患者。面對如此高的惡性檢出率以及良好的術(shù)后生存率，這一時(shí)期對于MD-IPMN的手術(shù)切除是偏于積極。仙臺指南推薦，只要沒有手術(shù)禁忌證，所有MD-IPMN和MT-IPMN均應(yīng)切除。與MD-IPMN相比，BD-IPMN的惡性檢出率在6%～46%，平均25%。對于BD-IPMN不高但又難以忽視的惡性檢出率，處理顯然要比MD-IPMN更加慎重?；诨仡櫺苑治鼋Y(jié)果[6-7]，囊腫≥3 cm以及壁結(jié)節(jié)是BD-IPMN惡變的危險(xiǎn)因素，而對于無癥狀的以及不具備上述危險(xiǎn)因素的患者，平均33個(gè)月的隨訪顯示其中絕大部分患者的腫瘤并未發(fā)生進(jìn)展。因此仙臺指南推薦，對于BDIPMN，其手術(shù)指征是有癥狀者、腫瘤＞3 cm、主胰管擴(kuò)張＞6 mm、有壁結(jié)節(jié)以及EUS細(xì)胞學(xué)檢查提示惡性。仙臺指南雖然稱作指南，大部分推薦還是基于專家共識而不是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

自2006年仙臺指南發(fā)表后，很多研究對該指南進(jìn)行了驗(yàn)證[8-10]。結(jié)果顯示仙臺指南對于IPMN有很高的靈敏度，但其特異度較低，陽性預(yù)測值較低，從而導(dǎo)致良性IPMN被切除。此時(shí)胰腺外科醫(yī)師逐漸意識到，對于IPMN的治療可能過于激進(jìn)。因此，如何更加精準(zhǔn)地預(yù)測IPMN的惡性潛能從而指導(dǎo)手術(shù)切除成為關(guān)注焦點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上，2010年IAP在日本福岡召開會(huì)議對仙臺指南做出修改，并于2012年發(fā)表了福岡指南[11]。該指南對預(yù)測IPMN惡性危險(xiǎn)因素做出了更加精細(xì)的分層，分為“高危因素（high-risk stigmata）”及“可疑特征（worrisome features）”。對于MD-IPMN，考慮較高的惡變率但I(xiàn)PMN術(shù)后良好的5年生存率，福岡指南還是推薦無手術(shù)禁忌證的患者均應(yīng)手術(shù)切除。主胰管擴(kuò)張5～9 mm屬于可疑特征，可以密切隨訪。對于BD-IPMN，其平均惡變率為25.5%，且大多數(shù)是老年患者，因此只推薦具有以下高危因素的患者可以接受手術(shù)治療：（1）胰頭囊性病變導(dǎo)致的阻塞性黃疸；（2）病變有增強(qiáng)的實(shí)性成分；（3）主胰管擴(kuò)張＞10 mm。而對于具有以下可疑特征的應(yīng)進(jìn)一步做EUS評估：（1）囊腫直徑≥3 cm；（2）囊壁有增強(qiáng)；（3）主胰管擴(kuò)張5～9 mm；（4）壁結(jié)節(jié)，無增強(qiáng)；（5）主胰管管徑變化明顯，伴遠(yuǎn)端胰腺萎縮；（6）胰周淋巴結(jié)腫大；（7）胰腺炎病史。EUS檢查若有主胰管受累、壁結(jié)節(jié)或EUS-FNA 細(xì)胞學(xué)檢查提示惡性應(yīng)切除。同時(shí)，考慮到腫瘤進(jìn)展的累積風(fēng)險(xiǎn)較高，指南還推薦年齡＜65歲且病變＞2 cm的BDIPMN是手術(shù)適應(yīng)證。與仙臺指南相比，福岡指南的外科治療指征總體趨于保守，將腫瘤大小與壁結(jié)節(jié)兩個(gè)指標(biāo)歸入可疑特征，并且將主胰管擴(kuò)張需要手術(shù)的閾值提高到了10 mm。有研究表明，與仙臺指南相比，福岡指南的特異度及陽性預(yù)測值均有所提高[12-14]。

隨著對IPMN認(rèn)識逐漸深入，臨床治療策略并沒有統(tǒng)一。2013年的胰腺囊性腫瘤的歐洲專家共識[15]以及2015年無癥狀胰腺囊性腫瘤美國胃腸病協(xié)會(huì)（American Gastroenterological Association，AGA）指南[16]的發(fā)表是最好的實(shí)證。2013年的歐洲專家共識同樣認(rèn)為，MD-IPMN有很高的惡變率，因此建議無手術(shù)禁忌證的患者均應(yīng)接受手術(shù)切除。但對于BDIPMN，歐洲專家共識和福岡指南有所不同，該共識同樣將預(yù)測BD-IPMN惡性潛能的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分級，還提出了BD-IPMN手術(shù)治療的絕對適應(yīng)證和相對適應(yīng)證。絕對適應(yīng)證：（1）出現(xiàn)相關(guān)癥狀如黃疸、新發(fā)糖尿病和急性胰腺炎；（2）直徑＞4 cm；（3）壁結(jié)節(jié)；（4）主胰管擴(kuò)張＞6 mm。相對適應(yīng)證：（1）腫瘤生長快速，＞2 mm/年；（2）血清CA19-9升高。與福岡指南相比，歐洲專家共識除了關(guān)注形態(tài)學(xué)指標(biāo)，還將腫瘤生物學(xué)行為相關(guān)指標(biāo)如腫瘤生長速度和血清CA19-9納入危險(xiǎn)因素。2015年AGA指南發(fā)表，由于其與福岡指南和歐洲專家共識的不一致性，使得IPMN的臨床決策變得更加難以“有章可循”。AGA指南與IAP指南的不同之處主要在于以下3點(diǎn)：（1）無癥狀囊性腫瘤只有具備2項(xiàng)及以上危險(xiǎn)因素或EUS檢查提示惡性時(shí)才考慮手術(shù)；（2）無論囊腫大小，均2年隨訪一次；（3）隨訪過程中囊性腫瘤無明顯變化或術(shù)后隨訪5年無進(jìn)展即可停止隨訪。與福岡指南和歐洲專家共識相比，AGA指南臨床決策更加保守，甚至在隨訪滿5年后無進(jìn)展推薦可以停止隨訪。AGA指南推薦主要是基于流行病學(xué)及結(jié)果監(jiān)視（surveillance epidemiology and end results，SEER）數(shù)據(jù)庫的結(jié)果，在350萬胰腺囊性病變中只有1 137例黏液性PDAC，可見黏液性PDAC的發(fā)生率極低。但AGA指南可能忽略了胰腺囊性腫瘤不只是會(huì)惡變?yōu)轲ひ盒訮DAC，其中BD-IPMN主要惡變形式為小管癌，而SEER數(shù)據(jù)庫中未能將小管癌和典型的PDAC區(qū)分開，因此低估了囊性腫瘤尤其是IPMN的惡變率，而且IPMN可能在診斷時(shí)已經(jīng)伴發(fā)PDAC[3]。因此，推薦IPMN患者術(shù)后停止隨訪仍存在爭議。

仙臺指南發(fā)布10年后，2016年IAP再次于日本仙臺就IPMN診療的爭議點(diǎn)進(jìn)行討論，2017年發(fā)表了福岡指南修訂版[17]。2017修訂版與2012版福岡指南相比改動(dòng)不大，依然將危險(xiǎn)因素分為高危因素和可疑特征，并且比福岡指南更加保守。MD-IPMN的手術(shù)指征為無手術(shù)禁忌證且主胰管擴(kuò)張＞10 mm或有黃疸或有壁結(jié)節(jié)，主胰管擴(kuò)張5～9 mm被認(rèn)為是可疑特征，處理類似于BD-IPMN。對于BD-IPMN，其手術(shù)指征為具有以下高危因素者：（1）胰頭囊性病變導(dǎo)致的阻塞性黃疸；（2）病變有增強(qiáng)的實(shí)性成分；（3） 主胰管擴(kuò)張＞10 mm。具有以下可疑特征時(shí)應(yīng)做EUS檢查：（1）囊腫直徑≥3 cm；（2）強(qiáng)化的壁結(jié)節(jié)＜5 mm；（3）囊壁增厚強(qiáng)化；（4）主胰管直徑5～9 mm；（5）主胰管管徑變化明顯，伴遠(yuǎn)端胰腺萎縮；（6）胰周淋巴結(jié)腫大；（7）血清CA19-9水平升高；（8）腫瘤生長速度＞5 mm/2年；（9）胰腺炎病史。EUS檢查若有主胰管受累、壁結(jié)節(jié)≥5 mm或EUS細(xì)胞學(xué)檢查提示惡性，推薦切除。修訂版福岡指南除了形態(tài)學(xué)指標(biāo)，同樣將反映腫瘤生物學(xué)行為的指標(biāo)，即腫瘤生長速度和血清CA19-9水平納入危險(xiǎn)因素?？紤]到腫瘤進(jìn)展的累積風(fēng)險(xiǎn)較高，指南仍然推薦年齡＜65歲且病變＞2 cm的BD-IPMN患者接受手術(shù)切除。1年后，歐洲胰腺囊性腫瘤研究組發(fā)布了2018版歐洲循證醫(yī)學(xué)指南[18]。雖然稱作循證醫(yī)學(xué)指南，但大多數(shù)還是基于回顧性研究，并且沒有相應(yīng)的RCT結(jié)果支持。2017版福岡指南和2018版歐洲指南對MD-IPMN的臨床處理策略比較統(tǒng)一，依然采取積極態(tài)度，無手術(shù)禁忌證均推薦手術(shù)切除。而對于爭議較大的BDIPMN，2018版歐洲循證醫(yī)學(xué)指南和2017版福岡指南則大同小異，其推薦的手術(shù)絕對適應(yīng)證為：出現(xiàn)黃疸、細(xì)胞學(xué)檢測陽性的重度異型增生或癌、存在強(qiáng)化的附壁結(jié)節(jié)（≥5 mm）或?qū)嵭阅[塊以及主胰管擴(kuò)張＞10 mm。相對適應(yīng)證為：生長速度≥5 mm/年、血清CA19-9水平升高（無黃疸時(shí)＞37 U/mL）、MPD直徑5～9.9 mm、囊腫直徑≥40 mm、伴有臨床癥狀（新發(fā)糖尿病或急性胰腺炎）和強(qiáng)化的壁結(jié)節(jié)＜5 mm。對比2013年的歐洲專家共識，2018版歐洲指南同樣采取更加保守的策略。

MD-IPMN由于其較高的惡變率和良好的術(shù)后生存率，對其采取積極態(tài)度已形成共識。而BD-IPMN的外科切除指征則一直存在爭議，腫瘤大小這個(gè)最直觀的指標(biāo)除了在第一版仙臺指南中被推薦為手術(shù)指征，隨后的指南共識都認(rèn)為單憑腫瘤大小不足以判斷其良惡性，需要與其他指標(biāo)結(jié)合才能提高預(yù)測特異性。經(jīng)過多版指南與共識更新，出現(xiàn)相關(guān)癥狀、主胰管擴(kuò)張＞10 mm、壁結(jié)節(jié)以及EUS細(xì)胞學(xué)檢查提示惡性依然被推薦為BD-IPMN的手術(shù)切除指征，側(cè)面反映臨床需要更新的方法來判斷BD-IPMN的生物學(xué)特性，達(dá)到精準(zhǔn)診療。

2 未來展望

目前IPMN診療指南制定依據(jù)多基于回顧性研究結(jié)果，證據(jù)級別較低，要制定真正的“循證醫(yī)學(xué)”指南，還需要高質(zhì)量的前瞻性研究結(jié)果。IPMN惡性潛能的準(zhǔn)確預(yù)測很大程度上依賴于傳統(tǒng)的影像學(xué)，因此影像學(xué)檢查應(yīng)足夠規(guī)范。EUS可以得到病理學(xué)結(jié)果，因而在IPMN的診斷中被寄予厚望。對抽取的囊液進(jìn)行詳細(xì)的細(xì)胞學(xué)分析、生物標(biāo)記物分析以及分子分析已經(jīng)有諸多報(bào)道[19-21]，但新的預(yù)測指標(biāo)仍沒有被發(fā)現(xiàn)。最新的關(guān)于胰管鏡檢查（Spyglass系統(tǒng)）在IPMN診斷的作用報(bào)道引發(fā)關(guān)注[22-24]。術(shù)前胰管鏡檢查可以幫助明確IPMN診斷，部分患者還因此改變了原有的手術(shù)方案。據(jù)筆者所了解，歐洲已經(jīng)開展Spyglass下的胰腺導(dǎo)管內(nèi)病變治療的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。相信隨著醫(yī)療器械的更新，未來IPMN術(shù)前診斷和治療可能如同電子腸鏡對結(jié)直腸腫瘤一樣精準(zhǔn)快捷。

3 結(jié)語

縱觀IPMN發(fā)現(xiàn)后的近40年間，隨著對其了解逐漸深入，治療策略也逐漸趨于保守和精準(zhǔn)。不論是激進(jìn)治療策略帶來的過度治療，還是保守策略可能導(dǎo)致的漏診，在規(guī)避腫瘤惡變風(fēng)險(xiǎn)和避免非必要的手術(shù)創(chuàng)傷之間似乎難以平衡。在這種矛盾的壓力下，胰腺外科在努力尋找能準(zhǔn)確預(yù)測IPMN惡性潛能的危險(xiǎn)因素，從最初樸素的形態(tài)學(xué)指標(biāo)到反映腫瘤生物學(xué)行為的相關(guān)指標(biāo)。相信隨著IPMN相關(guān)基礎(chǔ)研究的進(jìn)展和對其自然病程不斷深入了解，未來能準(zhǔn)確預(yù)測和發(fā)現(xiàn)IPMN生物學(xué)特性，從而在規(guī)避腫瘤惡變風(fēng)險(xiǎn)和避免非必要的手術(shù)創(chuàng)傷之間實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)平衡。