劉愛華

化療所致惡心嘔吐（CINV）是常見的不良反應(yīng)。嚴(yán)重的惡心嘔吐導(dǎo)致患者丟失大量體液、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。阿瑞吡坦作為神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體拮抗劑聯(lián)合5-HT3受體阻滯劑和糖皮質(zhì)激素可有效預(yù)防致吐性化療藥物引起的強(qiáng)烈惡心嘔吐[2]。本文總結(jié)阿瑞吡坦三聯(lián)療法在臨床防治腫瘤化療所致惡心嘔吐中的應(yīng)用研究情況，為CINV患者的治療和護(hù)理提供借鑒。

1 阿瑞吡坦治療CINV的原理

5-羥色胺（5-HT3）和P物質(zhì)（Substance P）是嘔吐反射中的神經(jīng)遞質(zhì)。化療藥物激活胃腸道嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT3，5-HT3與其受體結(jié)合向髓質(zhì)內(nèi)的化學(xué)感受器嘔吐中樞發(fā)送信號(hào)，導(dǎo)致嘔吐發(fā)生；P物質(zhì)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均有分布，是神經(jīng)細(xì)胞和胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)激肽，與神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體的親和力最大，通過NK-1通路引發(fā)嘔吐[3]。2003年美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)阿瑞吡坦上市，該藥物作為第一個(gè)NK-1受體拮抗劑與其受體結(jié)合，阻斷P物質(zhì)有效預(yù)防CINV[4]。

2 阿瑞吡坦三聯(lián)療法治療CINV的常規(guī)方案和優(yōu)勢(shì)

2017年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）[5～6]推薦阿瑞吡坦用法和用量：第1天化療開始前口服阿瑞吡坦125 mg，第2天和第3天均為80 mg。2016年多國(guó)癌癥支持治療協(xié)會(huì)（MASCC）和歐洲腫瘤協(xié)會(huì)（ESMO）推薦的指南均指出對(duì)預(yù)防高致吐性化療方案和以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案所致的CINV通常采用三聯(lián)療法，即5-HT3受體阻滯劑+NK-1受體拮抗劑+糖皮質(zhì)激素，對(duì)預(yù)防急性和遲發(fā)性CINV合并高度和中度催吐性化療方面顯示良好的臨床療效[7]。三聯(lián)療法發(fā)揮了阿瑞吡坦對(duì)中樞性嘔吐反應(yīng)的控制，又通過5-HT3受體阻滯劑抑制急性嘔吐反應(yīng)，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素抗炎、抗過敏、抗毒素和免疫抑制等作用，阻止炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，多重機(jī)制控制CINV。

3 阿瑞吡坦三聯(lián)療法在臨床腫瘤化療方案中的應(yīng)用

3.1 消化系統(tǒng)腫瘤 結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，一般采用以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案。美國(guó)NCCN指南指出中度催吐性化療方案中使用鉑類和伊立替康者推薦使用阿瑞吡坦[5]。Aridome K等[8]對(duì)日本18個(gè)機(jī)構(gòu)117例以奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)化療的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行多中心、開放性、二期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估阿瑞吡坦在預(yù)防CINV的效果，試驗(yàn)組采用5-HT3受體阻滯劑+阿瑞吡坦+減量的地塞米松，對(duì)照組僅使用5-HT3受體阻滯劑+地塞米松（標(biāo)準(zhǔn)止吐方案），結(jié)果對(duì)照組和試驗(yàn)組總過程的完全應(yīng)答率分別為79.6%和79.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bubalo JS等[9]的結(jié)果與此一致。然而阿瑞吡坦作為CYP3A4酶的底物和抑制劑能增加血漿地塞米松的濃度[10]。結(jié)直腸癌患者在長(zhǎng)期化療中，阿瑞吡坦可以幫助進(jìn)行糖皮質(zhì)激素的管理，減少預(yù)防CINV的激素用量，提高患者的機(jī)體免疫。Oyama K等[11]評(píng)估阿瑞吡坦三聯(lián)療法對(duì)采用S-1（5-氟尿嘧啶類似物）和順鉑化療的72例胃癌患者CINV的療效評(píng)價(jià)，91.6%的患者在整個(gè)過程獲得完全緩解，78.6%的患者能維持正常的生活，可見三種藥物聯(lián)合治療很好地抑制了胃癌患者CINV癥狀。肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）和肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC），提高肝癌患者生存率。Nishikawa T等[12]研究阿瑞吡坦三聯(lián)療法對(duì)行TACE或HAIC患者的影響，結(jié)果非阿瑞吡坦組報(bào)告有50%的患者發(fā)生CINV，而三聯(lián)療法組僅為6.2%，后者在肝功能紊亂程度、惡心嘔吐發(fā)生頻率、血漿凝血酶原活動(dòng)度、血漿膽紅素水平都有明顯降低，可能預(yù)示著NK-1受體拮抗劑對(duì)肝功能紊亂有潛在的預(yù)防作用。因此三聯(lián)療法對(duì)接受鉑類TACE或HAIC的肝細(xì)胞癌患者預(yù)防CINV有良好的效果。

3.2 婦科腫瘤 婦科腫瘤化療方案常以鉑類藥物為主，含鉑類的化療藥物使患者惡心嘔吐發(fā)生率高達(dá)50%以上。Maehara M等[13]將婦科腫瘤行TC方案化療的26例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)止吐方案，試驗(yàn)組采用阿瑞吡坦三聯(lián)療法，結(jié)果試驗(yàn)組所有患者無論在急性期還是延遲期均無惡心嘔吐，整體食物攝入情況良好，可見阿瑞吡坦三聯(lián)療法對(duì)婦科腫瘤中度催吐性化療方案CINV能完全控制。

3.3 胸部腫瘤 Uchino J等[14]將52例晚期肺癌和復(fù)發(fā)的肺癌患者隨機(jī)分為三聯(lián)療法試驗(yàn)組和標(biāo)準(zhǔn)止吐方案對(duì)照組，三聯(lián)療法組對(duì)CINV完全抑制率為52%顯著高于對(duì)照組14.8%，化療第5天三聯(lián)療法組的食物攝入量（84.4%）優(yōu)于對(duì)照（60.4%）。Longo F等[15]對(duì)156例接受順鉑為基礎(chǔ)的高致吐性化療的肺癌患者采用三聯(lián)療法，最小的順鉑劑量75 mg/kg，結(jié)果整個(gè)化療周期中約90%患者無嘔吐，約60%患者無惡心，三聯(lián)療法對(duì)預(yù)防以鉑類為基礎(chǔ)化療的六個(gè)周期的CINV均有很好的抑制作用。因此，阿瑞吡坦三聯(lián)療法能顯著抑制肺癌患者化療中的惡心嘔吐，食物攝入量的改善也能增加患者營(yíng)養(yǎng)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，蒽環(huán)類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺的AC化療方案廣泛用于乳腺癌患者的新輔助化療，AC方案是高致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療方案。研究表明乳腺癌患者的AC化療方案對(duì)CINV發(fā)生率的OR值為4.955[16]。有研究顯示按照指南推薦使用阿瑞吡坦三聯(lián)療法止吐，卻仍有30%～50%的乳腺癌患者發(fā)生了CINV[17]。多元線性回歸結(jié)果顯示ABCG2（rs2231142）AA基因是急性惡心顯著的危險(xiǎn)因素（OR=4.87），女性性別和肥胖也是導(dǎo)致CINV的高危因素。因此對(duì)于接受蒽環(huán)類化療的乳腺癌患者除了使用三聯(lián)療法，還應(yīng)進(jìn)行護(hù)理干預(yù)，如心理疏導(dǎo)、放松訓(xùn)練、飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、耳穴埋豆、足三里穴位注射等，幫助乳癌患者減輕CINV癥狀。

3.4 血液系統(tǒng)腫瘤 淋巴瘤是最常見的血液系統(tǒng)腫瘤，病因不明確，病死率高，主要通過放化療和局部病灶手術(shù)切除治療。多日順鉑、依托泊苷、甲強(qiáng)龍和高劑量的阿糖胞苷組成的ESHAP方案能積極治療難治性和復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤。Abdel-Malek R等[18]比較阿瑞吡坦和安慰劑分別聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化止吐方案對(duì)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤ESHAP化療方案中CINV的療效，阿瑞吡坦組和安慰劑組的有效率分別為83%和0%（P＜0.05），三聯(lián)療法可更好的控制CINV。

4 小結(jié)與展望

阿瑞吡坦作為NK-1受體高選擇性拮抗劑，通過中樞和外周雙重機(jī)制控制CINV，對(duì)急性和延遲CINV均有良好的效果，其三聯(lián)療法適用于消化系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤及血液系統(tǒng)腫瘤等惡性腫瘤，因此，阿瑞吡坦三聯(lián)療法具有良好的安全性和耐受性，是治療CINV的有效方案?；熑痰淖o(hù)理干預(yù)也是減輕CINV的重要措施。