□ 鄧麗娟

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是一種少見(jiàn)的特殊類型結(jié)外淋巴瘤，大約占原發(fā)腦腫瘤的4%，占結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（NHL）的4%～6%。PCNSL起病時(shí)病灶局限于腦-脊髓軸，包括腦實(shí)質(zhì)、脊髓、眼、顱神經(jīng)以及腦膜。根據(jù)患者的免疫狀態(tài)，PCNSL可分為免疫功能正常人群和免疫缺陷患者兩大類，后者主要指獲得性免疫缺陷綜合征和器官移植后免疫抑制劑治療的患者。根據(jù)美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，近年來(lái)，大于65歲人群PCNSL發(fā)病率上升，可能與老齡化有關(guān)。PCNSL病理類型主要為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），約占95%。PCNSL具有獨(dú)特的臨床及生物學(xué)表現(xiàn)，預(yù)后比淋巴結(jié)起病的淋巴瘤及其他部位起病的結(jié)外淋巴瘤要差。另外，由于其發(fā)病率較低，難以進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，治療相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)少，臨床證據(jù)級(jí)別較低，因而對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，該病的診斷和治療均面臨不少困難。

臨床表現(xiàn)和診斷

PCNSL中位發(fā)病年齡為60歲，男性病發(fā)率略高于女性。最常見(jiàn)的癥狀為神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，如認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)感覺(jué)異常以及顱高壓的表現(xiàn)等。頭顱MRI的典型表現(xiàn)為顱內(nèi)異常信號(hào)，具體為T1低信號(hào)、T2低至同等信號(hào)，異常信號(hào)影的周圍可見(jiàn)水腫帶。一旦患者臨床表現(xiàn)及頭顱影像學(xué)檢查提示可能是淋巴瘤，應(yīng)盡量避免在活檢前應(yīng)用激素治療?；顧z方式首選顱內(nèi)占位立體定向活檢，這種活檢方式損傷小，成功率高。一般不建議開(kāi)顱手術(shù)，只有在存在腦疝風(fēng)險(xiǎn)危及生命時(shí)才手術(shù)治療。對(duì)于PCNSL患者，快速診斷本身就是最好的治療。在顱內(nèi)病灶經(jīng)病理確診為淋巴瘤后，應(yīng)盡快完成分期檢查，以明確淋巴瘤侵及的范圍，同時(shí)除外系統(tǒng)性淋巴瘤（全身是否還有淋巴瘤）繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。分期檢查包括頭顱增強(qiáng)MRI、腦脊液細(xì)胞學(xué)、眼科裂隙燈檢查、胸腹盆CT或PET-CT。60歲以上男性還要行睪丸B超檢查以及感染篩查。PCNSL的預(yù)后用國(guó)際結(jié)外淋巴瘤協(xié)作組（IELSG）預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)和美國(guó)紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心建立的預(yù)后指數(shù)（MSKCC）判別。近年來(lái)，大家逐漸認(rèn)識(shí)到起病年齡和一般狀況是決定PCNSL患者預(yù)后的兩個(gè)最重要因素。

治療

在過(guò)去50年中，PCNSL的治療策略經(jīng)歷了一個(gè)逐步演變的過(guò)程。早期手術(shù)切除的患者并無(wú)明顯的生存獲益，用全腦放療（WBRT）治療有效率較高，但復(fù)發(fā)率也高，患者中位生存期僅12個(gè)月。20世紀(jì)90年代，大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）聯(lián)合放療有部分患者獲得長(zhǎng)期存活，5年生存率約為30%～50%。但隨著長(zhǎng)期生存患者的增多，又發(fā)現(xiàn)高達(dá)40%接受化療聯(lián)合WBRT的患者可能發(fā)生遠(yuǎn)期神經(jīng)毒性，極大損害了患者的生活質(zhì)量，而神經(jīng)毒性發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括年齡大于60歲、全腦放療以及放化療聯(lián)合治療。一項(xiàng)以MTX為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療后WBRT鞏固和觀察的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，盡管WBRT改善了患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），但全組生存期（OS）無(wú)改善，且神經(jīng)毒性明顯升高。

目前認(rèn)為對(duì)PCNSL患者的治療應(yīng)包括誘導(dǎo)化療和鞏固治療兩個(gè)階段。誘導(dǎo)化療方案是以HD-MTX和利妥昔單抗（美羅華）為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，鞏固治療則以大劑量化療、ASCT或減量的WBRT，具體的方案依據(jù)患者的年齡和一般狀況來(lái)選擇。最近對(duì)PCNSL患者的維持治療也在摸索中。

對(duì)于年齡小于65歲的患者，治療目標(biāo)應(yīng)設(shè)定為長(zhǎng)期生存且盡量減少對(duì)生活質(zhì)量的影響?？偟闹委煵呗詾檩^強(qiáng)的聯(lián)合化療誘導(dǎo)后行ASCT鞏固，盡量避免WBRT。誘導(dǎo)化療可選擇HD-MTX和利妥昔單抗再聯(lián)合其他藥物，包括其他能透過(guò)血腦屏障的靜脈化療藥物或口服烷化劑。聯(lián)合化療方案有R-MA（利妥昔單抗、HD-MTX、Ara-C），R-MT（利妥昔單抗、HD-MTX、替莫唑胺）、MA?Trix（HD-MTX、阿糖胞苷、噻替哌、利妥昔單抗），R-MPV（利妥昔單抗、HD-MTX、長(zhǎng)春新堿、甲基芐肼PCZ）等。IELSG20試驗(yàn)在18～70歲PCNSL患者中隨機(jī)對(duì)照比較了HD-MTX和HD-MTX聯(lián)合Ara-C（MA），發(fā)現(xiàn)MA組雖提高了有效率（ORR）和3年OS（46%和32%），但該組半數(shù)患者未能完成治療，且治療相關(guān)死亡率高達(dá)8%。后續(xù)IELSG32試驗(yàn)在R-MA的基礎(chǔ)上，更聯(lián)合噻替哌組成MATrix方案，ORR高達(dá)86%，但血液學(xué)毒性明顯，4級(jí)中性白細(xì)胞減低和4級(jí)血小板減低的發(fā)生率分別為56%和73%。美國(guó)學(xué)者自2013年來(lái)先后報(bào)道的CALGB50202試驗(yàn)和RTOG0227試驗(yàn)均采用了聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）的R-MT方案，ORR分別為72%和86%?？傮w上，建議根據(jù)患者一般狀況、可選擇的藥物情況以及各中心的經(jīng)驗(yàn)選擇具體的誘導(dǎo)化療方案。

對(duì)于這部分患者，誘導(dǎo)化療達(dá)CR后建議行ASCT鞏固治療。由于WBRT可能具有遠(yuǎn)期神經(jīng)毒性，近10余年來(lái)，多個(gè)病例數(shù)不多的2期臨床研究嘗試對(duì)年輕PCNSL患者采取大劑量化療或AS?CT替代WBRT進(jìn)行鞏固治療，總體可行性好，治療相關(guān)死亡率多數(shù)在0%～13%，部分報(bào)道3年或5年OS可達(dá)70%以上。IELSG32試驗(yàn)首次對(duì)70歲以下PCNSL患者誘導(dǎo)化療后進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照分組，分別進(jìn)行ASCT和WBRT鞏固治療，盡管隨訪時(shí)間仍偏短，目前結(jié)果顯示兩種誘導(dǎo)方式有效性相當(dāng)，耐受性均良好，WBRT組有增加神經(jīng)毒性的趨勢(shì)。因此，對(duì)于年輕PCNSL患者，仍首選ASCT作為鞏固治療。

對(duì)于年齡65～75歲的老年患者，治療目標(biāo)依然為長(zhǎng)期生存和生活質(zhì)量。但這部分患者治療耐受性相對(duì)較差，且不能常規(guī)選擇進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，故治療策略為適當(dāng)強(qiáng)度的誘導(dǎo)化療后行減量WBRT或進(jìn)行維持治療。一項(xiàng)對(duì)783例≥60歲的PCNSL患者進(jìn)行薈萃分析顯示，MTX化療改善了生存，而MTX聯(lián)合口服化療與聯(lián)合靜脈化療相比，生存無(wú)差別，WBRT雖然改善了生存，但神經(jīng)毒性發(fā)生率高。近年來(lái)，有研究者嘗試對(duì)達(dá)到完全緩解（CR）的PCNSL患者行減低劑量的WBRT鞏固治療（23～30Gy）可減低神經(jīng)毒性而不影響療效。綜上所述，我們建議對(duì)老年P(guān)CNSL行減量MTX聯(lián)合口服化療誘導(dǎo)治療，鞏固治療可考慮減量WBRT或直接進(jìn)入維持治療。

年齡超過(guò)75歲的極高齡患者往往起病時(shí)伴意識(shí)障礙，常臥床，合并癥多、重要臟器功能差、治療耐受性差，總體預(yù)后極差。因而該部分患者的治療目標(biāo)為適當(dāng)延長(zhǎng)生存的同時(shí)兼顧考慮生活質(zhì)量。這些患者往往生存期短，可選擇毒副作用較小的利妥昔單抗口服，并可早期行WBRT。在治療過(guò)程中尤其需要注意預(yù)防感染、監(jiān)測(cè)治療副反應(yīng)。

PCNSL復(fù)發(fā)率高，且大部分發(fā)生于治療結(jié)束后的頭兩年。2003年報(bào)道NABTT96-07試驗(yàn)中單藥HD-MTX治療PCNSL的，研究者對(duì)達(dá)CR患者進(jìn)行了為期11個(gè)月、每4周一次的MTX維持治療。近年來(lái)，學(xué)者們開(kāi)始嘗試對(duì)PCNSL患者進(jìn)行口服藥物維持治療，如RTOG0227研究中在R-MT誘導(dǎo)及WBRT鞏固治療后進(jìn)行TMZ口服維持9個(gè)月，該試驗(yàn)2年OS達(dá)81%。但總體上來(lái)說(shuō)，維持治療研究較少，值得進(jìn)一步探索。

鞘內(nèi)注藥及眼受累的治療：由于每平方米體表面積≥3g/m2的HD-MTX已經(jīng)可在腦脊液中達(dá)到有效濃度，同時(shí)尚無(wú)有效證據(jù)顯示鞘內(nèi)注藥能改善患者的生存，因此接受HD-MTX的患者是否還需要進(jìn)行鞘內(nèi)注藥尚有爭(zhēng)議。近年來(lái)PCNSL臨床試驗(yàn)中均不要求鞘內(nèi)注藥。如患者治療前同時(shí)存在腦膜受累，可行腦脊液檢查和鞘注。不能接受HD-MTX患者或復(fù)發(fā)難治患者，可行腰穿鞘注。診斷時(shí)或治療中發(fā)生眼受累的比例較低，這些患者可在誘導(dǎo)化療結(jié)束后行眼局部放療。

約10%～15%的PCNSL患者對(duì)誘導(dǎo)化療原發(fā)耐藥，即使是初期治療有效的患者，復(fù)發(fā)率也高達(dá)50%。如果一線治療不規(guī)范或不能接受大劑量化療患者，復(fù)發(fā)率會(huì)更高。約90% PCNSL復(fù)發(fā)后仍局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。選擇挽救治療方案時(shí)需考慮下列因素：既往治療方案，是否行WBRT、是否行ASCT、復(fù)發(fā)時(shí)間及復(fù)發(fā)時(shí)年齡。如復(fù)發(fā)超過(guò)一年，挽救化療中仍可選擇HD-MTX，其他化療藥物還包括培美曲塞，一線化療中未應(yīng)用過(guò)的能透過(guò)血腦屏障的靜脈或口服藥物以及能透過(guò)血腦屏障的口服靶向藥物，如伊布替尼、來(lái)那度胺及替西羅莫司，目前均只有少數(shù)病人試驗(yàn)的報(bào)道，尚在摸索之中。既往未行放療的患者可選擇WBRT。年輕患者挽救治療有效后可行ASCT。

PCNSL的療效評(píng)價(jià)

PCNSL患者的療效評(píng)價(jià)采用國(guó)際原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤協(xié)作組（IPCG）標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)綜合考慮頭顱影像學(xué)、CSF細(xì)胞學(xué)、眼科檢查以及是否應(yīng)用激素這幾方面的因素。在臨床實(shí)踐中，由于手術(shù)等因素的影響，患者顱內(nèi)病灶在判定是否CR時(shí)常有困難，此時(shí)需要進(jìn)一步隨訪觀察。

總之，PCNSL是一種少見(jiàn)的特殊類型淋巴瘤，老年患者多見(jiàn)，起病時(shí)一般情況差，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。目前一線化療方案尚無(wú)共識(shí)，治療模式建議誘導(dǎo)化療后鞏固治療，是否需要維持治療值得探索，期待新的靶向藥物。對(duì)于疑似PCNSL患者，應(yīng)盡快以最小的損傷獲取病理診斷，確診后根據(jù)患者年齡、一般狀況及重要臟器功能選擇合適的一線治療及鞏固治療，在療效和遠(yuǎn)期毒性中尋找平衡點(diǎn)，追求最佳療效的同時(shí)兼顧患者的生活質(zhì)量。