陶小楓,王曉希,劉 維,董建清,劉會(huì)靜

(1唐山市人民醫(yī)院泌尿外一科,唐山 063000;2唐山市人民醫(yī)院骨軟科;3唐山市人民醫(yī)院兒科;4唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)外科)

前列腺癌為泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,是男性癌癥的第二大殺手[1],嚴(yán)重威脅著男性人群的生命健康。前列腺癌的發(fā)病率和死亡率,呈逐年上升的趨勢[2,3]。PSA等腫瘤標(biāo)記物由于其敏感度和特異度均不理想,單獨(dú)檢測難以作為前列腺癌可靠的一線診斷依據(jù)[4]。前列腺癌早期可無癥狀,出現(xiàn)癥狀就診時(shí)約70%的前列腺癌患者已發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中骨骼轉(zhuǎn)移是最常見的轉(zhuǎn)移部位。在前列腺癌患者中早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移對(duì)于治療方案的選擇、預(yù)后的判斷及并發(fā)癥的預(yù)防均具有重要意義。近年來對(duì)炎性介質(zhì)IL-6和SAA的研究發(fā)現(xiàn),兩者能有效預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移和評(píng)估腫瘤預(yù)后,有較好的臨床應(yīng)用前景。本研究對(duì)SAA、IL-6和PSA與TNM分期的關(guān)系進(jìn)行研究,并分析它們之間的相關(guān)性,以探討其對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016-01～2017-10在唐山市人民醫(yī)院泌尿外科經(jīng)病理確診的前列腺癌患者54例,年齡45-87歲,平均年齡(67.5±4.9)歲;其中經(jīng)放射性核素骨顯像確診的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者20例,年齡58-80歲,平均年齡(69.4±5.2)歲;前列腺癌無轉(zhuǎn)移組34例,年齡56-82歲,平均年齡(68.1±5.4)歲。所有患者近期未行放化療和手術(shù)治療,未服用激素,并排除其他系統(tǒng)腫瘤史。另外選取經(jīng)直腸指檢或臨床診斷為前列腺增生患者35例,年齡49-78歲,平均年齡(64.6±5.7)歲;并選取同期在本院健康體檢的男性30例作為對(duì)照組,年齡42-82歲,平均年齡(62.4±6.7)歲,心、肝、腎和胰臟功能正常,無其他惡性腫瘤,所有研究病例均排除慢性前列腺炎病史。

1.2 腫瘤分級(jí)和分期

前列腺癌54例,腫瘤分期依據(jù)2002年AJCC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn),其中Ⅰ、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期分別為15,20,19例。病理分級(jí)依據(jù)2003年WHO前列腺癌病理組織學(xué)分類Gleason評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),病理分級(jí)按照Gleason評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)2-4分為高分化癌共12例,5-7分為中分化癌共25例,8-10分為低分化癌共17例。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有對(duì)象均知情同意。

1.3 儀器和試劑

采用美國貝克曼DXI800化學(xué)發(fā)光儀測定PSA的含量,原裝配套試劑,嚴(yán)格按照說明書操作。采用ELISA法測定SAA、IL-6的含量,試劑為上海復(fù)興公司提供。酶標(biāo)儀為美國Thermo公司生產(chǎn)。

1.4 方法

取所有受檢者術(shù)前晨起空腹靜脈血3 ml于有分離膠的試管中,混合5-10 min后,3 000 r/min離心15 min左右,盡快分離血漿與血清。血清采用美國Thermo全自動(dòng)酶標(biāo)儀用ELISA法測定SAA、IL-6的含量,試劑由上海圓創(chuàng)生物技術(shù)有限公司提供,具體操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。用化學(xué)發(fā)光法測定PSA的含量,儀器為美國貝克曼DXI800化學(xué)發(fā)光分析儀,配套貝克曼原裝試劑。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組受試對(duì)象年齡的比較

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組、前列腺癌無轉(zhuǎn)移組、前列腺增生組、健康對(duì)照組四組間年齡的比較采用方差分析,各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.087,P>0.05,見表1)。

表1各組受試對(duì)象年齡的比較

Table1Comparisonofagesofsubjectsamongdifferentgroups

組別n年齡(歲)年齡范圍(歲)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組2069.4±5.258-80前列腺癌無轉(zhuǎn)移組3468.1±5.456-82前列腺增生組3064.6±5.749-78正常對(duì)照組3062.4±6.742-82

2.2 前列腺癌患者與正常對(duì)照SAA、PSA、IL-6的水平比較

由表2可以看出,前列腺癌組SAA、PSA、IL-6水平顯著高于前列腺增生組和正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。前列腺增生組SAA、PSA、IL-6水平均高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 前列腺癌不同臨床分期的SAA、PSA、IL-6的水平比較

前列腺癌組SAA、PSA、IL-6水平隨著臨床分期的升高而遞增,各期之間兩兩比較,PSA水平在Ⅱ期與I期之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.85),PSA水平在Ⅲ、Ⅳ期的水平顯著高于Ⅱ期和I期,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);SAA、IL-6的水平隨著前列腺癌分期程度的增加而增加,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表3)。

分組nPSA(ng/ml)SAA(mg/L)IL-6(pg/ml)前列腺癌組5425.8±12.7?#32.1±17.4?#138.5±48.9?#前列腺增生組3512.6±7.3? 6.4±3.9?114.6±35.4?正常對(duì)照組30 1.8±1.2 4.2±2.6101.8±26.7 F2.65 4.02 4.53 P0.0340.0280.022

與對(duì)照組比較,*P<0.05;與前列腺增生組比較,#P<0.05

組別nSAA(mg/L)PSA(ng/ml)IL-6(pg/ml)Ⅰ期15 5.6±3.2 5.2±2.9104.7±44.1Ⅱ期2016.1±2.7? 5.7±3.7?129.9±85.8?Ⅲ、Ⅳ期1954.2±20.5?#33.8±20.8?#158.8±74.9?# F3.98 4.02 5.16 P0.0300.0280.018

與Ⅰ期比較,*P<0.05;與Ⅱ期比較,#P<0.05

2.4 前列腺癌不同病理分級(jí)的SAA、PSA、IL-6的水平比較

表4顯示,隨著前列腺癌分化程度的降低,SAA、PSA、IL-6的水平呈現(xiàn)增高趨勢,各分級(jí)之間兩兩比較,SAA、PSA、IL-6在各級(jí)之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),三者與病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。

組別nSAA(mg/L)PSA(ng/ml)IL-6(pg/ml)低分化1575.4±23.1?#45.2±21.3?#164.2±74.1?#中分化2046.5±12.3?25.4±13.3?126.2±65.1?高分化19 6.2±2.5 5.8±2.4108.5±41.4F6.35 3.75 4.65 P0.0090.0310.021

與高分化組比較,*P<0.05;與中分化組比較,#P<0.05

2.5 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組與不伴轉(zhuǎn)移組SAA、PSA、IL-6的水平變化

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組SAA、PSA、IL-6水平均比無骨轉(zhuǎn)移組顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表5)。

組別nSAA(mg/L)PSA(ng/ml)IL-6(pg/ml)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組2063.6±30.534.4±12.3187.4±53.1前列腺癌無轉(zhuǎn)移組3432.8±20.915.2±9.8125.9±32.5 t4.63 5.72 8.54 P0.0200.0110.005

2.6 SAA、IL-6、PSA診斷前列腺癌的ROC曲線分析

圖4和表6顯示,PSA在ROC曲線下面積為0.700,SAA檢測在ROC曲線下面積為0.821,IL-6檢測在ROC曲線下面積為0.747,PSA+IL-6+SAA三者聯(lián)合檢測在ROC曲線下面積為0.958。PSA+IL-6+SAA聯(lián)合檢測診斷價(jià)值最高,高于PSA、IL-6、SAA兩兩聯(lián)合檢測。

圖1 SAA和IL-6聯(lián)合檢測前列腺癌的ROC曲線分析Figure 1 ROC curves of SAA, IL-6 and their combination in detection for prostate cancer

2.7 SAA、PSA和IL-6的相關(guān)性分析

前列腺癌組血清SAA水平與IL-6濃度呈正相關(guān),SAA與PSA呈正相關(guān)(r=0.69,P=0.025;r=0.45,P=0.037)。IL-6水平與PSA無線性關(guān)系(r=1.56,P=0.136)。

圖2 SAA和PSA聯(lián)合檢測前列腺癌的ROC曲線分析Figure 2 ROC curves of combined SAA and PSA in detection of prostate cancer

圖3 IL-6和PSA聯(lián)合檢測前列腺癌的ROC曲線分析Figure 3 ROC curves of IL-6 and PSA in detection of prostate cancer

圖4 三者聯(lián)合檢測前列腺癌的ROC曲線分析Figure 4 ROC curves of SAA,IL-6 and PSA combined detection for prostate cancer

表6前列腺癌SAA、IL-6、PSA聯(lián)合檢測的ROC曲線分析

Table6TheresultsofROCcurvesofcombineddetectionofSAA,IL-6andPSAforprostatecancer

3 討論

前列腺癌是常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多種因素參與、多步驟的復(fù)雜過程。PSA用于篩查前列腺癌已應(yīng)用多年,但PSA是前列腺特異性抗原,而不是前列腺癌的特異性抗原,一些非腫瘤患者如前列腺增生患者也可增高[5,6],其檢測前列腺癌的敏感度和特異度較差。本研究中,PSA診斷前列腺癌的ROC曲線表明敏感度為64.2%,特異性62.1%。前列腺癌發(fā)病隱匿,進(jìn)展緩慢,早期可無癥狀,出現(xiàn)癥狀就診時(shí)大部分就已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,其中以骨轉(zhuǎn)移多見。前列腺癌導(dǎo)致的骨轉(zhuǎn)移常表現(xiàn)為溶骨性或成骨性病變[7]。越來越多證據(jù)表明,腫瘤的發(fā)生和炎癥關(guān)系密切,炎癥的存在可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[8]。SAA是在IL-1、IL-6及TNF的誘導(dǎo)下由肝臟合成的蛋白質(zhì),參與了多種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展[9]。SAA在炎癥發(fā)生和發(fā)展的過程中被認(rèn)為是早期的生物標(biāo)志物。研究表明,SAA的濃度和腫瘤的階段密切相關(guān),這說明SAA可以作為一種監(jiān)測癌癥進(jìn)程以及癌癥種類的生物標(biāo)志物[10]。SAA在正常人血清中含量很低,在多數(shù)癌癥中會(huì)升高。本研究表明,前列腺癌患者的SAA水平顯著高于前列腺增生患者和正常對(duì)照組的水平,提示SAA水平在鑒別前列腺良、惡性疾病具有一定的參考價(jià)值。有專家研究指出SAA在多種惡性腫瘤患者中顯著增高,且晚期腫瘤的SAA水平明顯高于早期腫瘤的水平[11]。本研究表明SAA隨著臨床分期的升高而遞增,也證明了這一點(diǎn)。

IL-6是調(diào)節(jié)機(jī)體損傷和炎癥反應(yīng)的重要淋巴因子,當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí),血清中的含量會(huì)迅速升高[12]。在腫瘤發(fā)生損傷、壞死或者炎癥時(shí),IL-6的水平也會(huì)升高。因此,IL-6的血清值可以作為早期診斷腫瘤炎癥反應(yīng)程度的一個(gè)指標(biāo),研究證實(shí),前列腺癌細(xì)胞能夠分泌IL-6,IL-6在前列腺癌患者血清中的表達(dá)水平明顯升高,在前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者血清中的表達(dá)水平比未發(fā)生轉(zhuǎn)移者高[13]。本研究也顯示,IL-6在前列腺癌組顯著高于前列腺增生組和對(duì)照組,且前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組高于無轉(zhuǎn)移組,隨著疾病的進(jìn)展,IL-6有逐漸增高的趨勢,也印證了前人研究成果。同時(shí),IL-6可刺激肝臟生成SAA,進(jìn)而導(dǎo)致SAA的升高,二者呈正相關(guān)。本研究還表明,IL-6、SAA與前列腺癌的病程、病情相關(guān),病情越嚴(yán)重,IL-6、SAA水平越高,炎性反應(yīng)程度越高,腫瘤越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。

本研究對(duì)前列腺癌的診斷中,以PSA+IL-6+SAA聯(lián)合檢測具有較高的敏感度和特異性,分別為96.4%，93.8%,高于單一項(xiàng)目檢測。

綜上所述,SAA、IL-6是前列腺癌早期診斷的較好標(biāo)志物,可用于前列腺癌的輔助診斷和預(yù)后判斷,可以避免過度診斷。監(jiān)測前列腺癌患者外周血的PSA、IL-6、SAA變化可早期預(yù)測前列腺癌分期,并可早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移,對(duì)于病情評(píng)估、病程監(jiān)測,預(yù)防轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有非常重要的價(jià)值,在延長生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量方面也有很高的應(yīng)用價(jià)值。