劉會(huì)敏,張洪文,林 睿,宋 巖,周 璐,王邦茂,劉文天

劉會(huì)敏,張洪文,林睿,宋巖,周璐,王邦茂,劉文天,天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科 天津市 300052

核心提要: 原發(fā)性膽汁性膽管炎患者初治時(shí)高水平的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素、直接膽紅素及抗線粒體抗體(及伴有肝硬化、脾大且有肝內(nèi)膽汁淤積的組織特征可能會(huì)對(duì)熊去氧膽酸治療應(yīng)答不良.

0 引言

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一種以肝內(nèi)中、小膽管非化膿性炎癥及小膽管的破壞、消失為特征的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性自身免疫性疾病[1]. 熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)能夠競(jìng)爭(zhēng)性的抑制有毒有害的內(nèi)源性的膽酸的吸收,同時(shí)增加膽汁酸的分泌,使體內(nèi)淤積膽汁減少,是目前被美國(guó)肝病協(xié)會(huì)和歐洲肝病協(xié)會(huì)指南推薦的治療PBC的一線藥物.但仍有證據(jù)表明多達(dá)40%的PBC患者對(duì)UDCA治療應(yīng)答不良,這部分患者我們?cè)诖朔Q(chēng)為難治型PBC(下稱(chēng)難治組),應(yīng)答良好的我們稱(chēng)之為典型PBC(下稱(chēng)典型組). 本文對(duì)難治型和典型PBC患者的臨床特點(diǎn)、生化指標(biāo)、自身抗體、腹部超聲檢查、肝臟組織學(xué)特征等進(jìn)行對(duì)比分析,探究影響UDCA治療效果的相關(guān)因素,旨在為難治型PBC患者早期轉(zhuǎn)換治療方案提供參考依據(jù).

1 材料和方法

1.1 材料 收集天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2012-09、2017-06住院被診斷為PBC的53例病例,全部接受UDCA13-15 mg/kg/d治療并隨訪1年以上. 納入的患者全部符合美國(guó)肝臟學(xué)會(huì)2009年修訂的臨床實(shí)踐指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)膽汁淤積升高的生化組證據(jù)如堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(Glutamyltransferase,GGT)水平的升高; (2)抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody,AMA)或抗線粒體抗體M2亞型(AMA-M2)陽(yáng)性; (3)肝穿刺病理存在非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞的組織學(xué)特征. 符合2項(xiàng)即可確診. 排除標(biāo)準(zhǔn): (1)血清肝炎病毒標(biāo)志物陽(yáng)性者; (2)有酗酒史者(≥20 g/d); (3)服用肝臟、膽管毒性或者導(dǎo)致膽道梗阻的藥物者; (4)合并自身免疫性肝炎者; (5)肝移植術(shù)后患者.

治療應(yīng)答良好的定義為經(jīng)過(guò)UDCA治療1年以上,其生化學(xué)指標(biāo)ALP≤3正常上限(upper limit of normal,ULN),AST≤2 ULN,膽紅素正常[2],否則為治療應(yīng)答不良. 53例經(jīng)UDCA治療的PBC患者中,15例(28.30%)應(yīng)答不良,為難治組; 38例(71.7%)獲得良好應(yīng)答,為典型組.

1.2 方法 觀察指標(biāo): (1)臨床表現(xiàn): 觀察有無(wú)黃疸、乏力、皮膚瘙癢、肝硬化、脾大等癥狀及體征,有無(wú)合并肝外自身免疫性疾病; (2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo): 生化指標(biāo)及免疫學(xué)指標(biāo),其中AMA采用間接免疫熒光法檢測(cè)(滴度＞1:40判斷為陽(yáng)性),AMA-M2采用ELISA法,免疫印跡法檢測(cè)抗GP210、抗SP100抗體; (3)肝臟穿刺病理學(xué)檢查: 評(píng)價(jià)PBC組織病理學(xué)特點(diǎn); (4)腹部B型超檢查: 觀察肝臟及腹腔淋巴結(jié)等異常表現(xiàn).

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料用mean±SD表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以率或百分比表示,采用χ2檢驗(yàn),影響因素分析采用二元logistic回歸分析. 檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α =0.05,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 一般情況及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 兩組患者均以女性為主,難治組和典型組性別比例分別為4/34(男/女)和3/12(男/女),平均發(fā)病年齡分別為60.42歲±9.40歲和57.20歲±9.76歲(表1). 難治組生化指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、ALP、GGT、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)與直接膽紅素(Direct bilirubin,DBIL)及AMA均高于典型組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表2),而ANA、抗Gp210抗體及抗sp100抗體陽(yáng)性率無(wú)明顯差異(P＞0.05)(表3). 經(jīng)過(guò)UCDA治療之后,難治組較典型組生化指標(biāo)有上抬趨勢(shì)(圖1).

雨似乎沒(méi)有停的打算，孔老一忽然感覺(jué)很冷，冷到牙齒打戰(zhàn)，肚子抽筋，他把弟弟緊緊抱在懷里，只有這樣，才感覺(jué)到一絲真切的溫暖。

2.2 臨床表現(xiàn) 在53例PBC患者中,有黃疸28例(52.8%)、肝硬化14例(26.4%)、脾大19例(35.8%)、乏力24例(45.3%)、納差20例(37.7%)、皮膚瘙癢18(34%). 其中合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例(3.8%),合并類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例(1.9%),干燥綜合征6例(11.3%). 難治組與典型組系統(tǒng)性紅斑狼瘡的比例分別為0%和5.3%; 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的比例分別為6.7%和0%; 干燥綜合征的比例分別為13.3%和10.5%; 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1).

2.3 肝臟影像學(xué)及組織學(xué)特征 在腹部超聲檢查中,在難治組和典型組肝硬化所占比例分別為46.7%和18.4%;脾大在兩組之間所占比例分別為60%和26.3%,兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表4). 兩組PBC患者中肝內(nèi)膽汁淤積的比例分別為66.7%和2%,差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),難治組和典型組肝纖維化的比例分別為46.7%和26.3%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表5).

2.4 多重影響因素的二元logistic回歸分析 多因素分析比較難治組與臨床指標(biāo)之間的關(guān)系,將以上統(tǒng)計(jì)存在組間差異及存在相關(guān)性的指標(biāo)進(jìn)行Logistic分析,結(jié)果顯示ALP和肝內(nèi)膽汁淤積與PBC患者治療應(yīng)答不良呈獨(dú)立相關(guān)性(表6).

3 討論

PBC是一種具有明顯的家族聚集傾向性的慢性自身免疫性疾病,臨床上以中老年女性多見(jiàn). UDCA是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療PBC的一線藥物. 文獻(xiàn)報(bào)道其可改善肝功能,減輕肝臟損害,提高生存率,減少肝移植的需求治療效果比較滿(mǎn)意,規(guī)律口服用藥能夠延緩疾病的進(jìn)展程度[3],盡管UDCA治療效果如此明顯,但對(duì)UDCA應(yīng)答不良的患者,有一半在10年內(nèi)進(jìn)展至肝移植[2],患者的應(yīng)答情況很大程度上還反映了患者的預(yù)后,因此對(duì)治療應(yīng)答不良的患者早期識(shí)別顯得至關(guān)重要.

PBC是一種以肝內(nèi)膽汁淤積為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病,且可出現(xiàn)淤膽性肝損傷,本研究中PBC患者均存在不同程度的肝功能損傷,主要是ALP和(或)GGT升高,大部分患者還存在膽紅素的升高,以TBil升高為主. 本研究中難治組比典型組PBC的患者有較高的ALP、GGT水平,AST、ALT、TBIL、DBIL水平也較高. Zhang等[4]等隨診187例患者,觀察1年后生化應(yīng)答不良和應(yīng)答良好的患者基線資料,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在AST、ALT、ALP、GGT 、TBIL 等方面差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這也與本研究結(jié)果基本一致. ALT、AST 的升高提示肝細(xì)胞的損傷,損傷嚴(yán)重的PBC患者,更容易進(jìn)展為肝纖維化而出現(xiàn)應(yīng)答不良[5]. 本研究提示難治組ALP、GGT水平更高,與Azemoto等[6]研究一致,且本研究結(jié)果提示高ALP為PBC患者應(yīng)答不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,由此高ALP、GGT的患者在UDCA治療時(shí)多會(huì)出現(xiàn)治療應(yīng)答不良. 血清中TBil在經(jīng)UDCA治療后的水平可以預(yù)測(cè)出PBC患者10年的存活率,TBil明顯異常的PBC患者預(yù)后更差[7]. 本研究中難治組TBil、DBil及肝內(nèi)膽汁淤積水平較典型組高,且肝內(nèi)膽汁淤積為UDCA治療應(yīng)答不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這也與Lammers等[8]的研究相一致. 由此提示高ALP、TBil、DBil及存在膽汁淤積的PBC患者在初始治療時(shí)應(yīng)反復(fù)評(píng)估UDCA治療效果,如出現(xiàn)應(yīng)答不良應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)換治療方案.

自身抗體的(AMA、ANA、抗GP210、抗SP100檢測(cè)對(duì)PBC的診斷、治療及預(yù)后判斷具有重要價(jià)值,AMA陽(yáng)性是診斷PBC的特征性免疫標(biāo)志. 在PBC中AMA的顯著降低僅限于對(duì)UDCA治療有反應(yīng)的患者[9],對(duì)UDCA反應(yīng)不良的患者,一般無(wú)明顯變化,但其滴度的變化一般不反映疾病的嚴(yán)重性及預(yù)后[5]. 抗GP210抗體的出現(xiàn)與肝組織學(xué)上嚴(yán)重的界面性炎及小葉炎癥相關(guān),也是進(jìn)展至肝功能衰竭的危險(xiǎn)因素[10],Nakamura等[11]研究結(jié)果更進(jìn)一步證實(shí)了此觀點(diǎn). 這些結(jié)果提示抗GP210抗體陽(yáng)性的患者疾病更嚴(yán)重,相對(duì)的預(yù)后也更差. 抗SP100抗體陽(yáng)性的患者一般疾病進(jìn)展較快,預(yù)后較差[12]. 然而這些抗體在本研究中難治組和典型組的差異未得出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義. 國(guó)內(nèi)也缺乏抗GP210和抗SP100抗體對(duì)生化應(yīng)答

的相關(guān)研究,國(guó)外的文獻(xiàn)報(bào)道也較少. 因此,對(duì)于自身抗體對(duì)生化應(yīng)答的意義仍需要進(jìn)一步的研究.

表1 兩組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者一般資料

表2 兩組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者治療前生化資料

表3 兩組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者治療前免疫學(xué)資料

表4 兩組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者治療前腹部超聲資料

表5 兩組原發(fā)性膽汁性膽管炎治療前的組織病理表現(xiàn)

表6 原發(fā)性膽汁性膽管炎患者應(yīng)答不良的多因素Logistic回歸分析

圖1 兩組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者生化指標(biāo)變化. A: 谷丙轉(zhuǎn)氨酶經(jīng)熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)治療前后變化情況; B: 谷草轉(zhuǎn)氨酶經(jīng)UDCA治療前后變化情況; C: 堿性磷酸酶經(jīng)UDCA治療前后變化情況; D: 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶經(jīng)UDCA治療前后變化情況; E: 直接膽紅素經(jīng)UDCA治療前后變化情況; F: 總膽紅素經(jīng)UDCA治療前后變化情況.

本研究顯示難治組肝硬化及脾大比例高于典型組,肝硬化脾大表明患者疾病已經(jīng)進(jìn)行到了晚期階段,且患者發(fā)展到肝硬化,更容易增加肝硬化相關(guān)并發(fā)癥. 肝硬化的存在本身就與應(yīng)答不良有關(guān),這與Loghmari等[13]的報(bào)道一致. 這些結(jié)果提示疾病進(jìn)展到晚期時(shí)一般多發(fā)對(duì)UDCA的治療出現(xiàn)應(yīng)答不良.

總之,肝功能指標(biāo)如膽紅素、ALP、AST、ALT和肝硬化、脾大在預(yù)測(cè)PBC對(duì)UDCA的治療反應(yīng)的過(guò)程中顯得尤為重要. 因此,對(duì)于PBC患者初診時(shí),我們首先應(yīng)該對(duì)其肝功能指標(biāo)、血清免疫指標(biāo)、影像學(xué)特征以及組織病理學(xué)檢查全面分析,對(duì)肝功能明顯異常及合并有肝硬化、脾大、膽汁淤積的PBC患者應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估,早期優(yōu)化治療方案,對(duì)于改善患者預(yù)后,延緩疾病進(jìn)程具有重要意義.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)患者對(duì)熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)治療反應(yīng)不盡相同,應(yīng)答不良是難治性的重要原因,對(duì)比分析患者治療前臨床特點(diǎn)、生化指標(biāo)、自身抗體、腹部超聲檢查、肝臟組織學(xué)特征等,尋找難治性相關(guān)影響因素,以幫助我們?cè)缙谶x擇和調(diào)整適合患者的治療方案.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

本研究通過(guò)難治組和典型組的對(duì)比分析,探究影響UDCA治療應(yīng)答不良的危險(xiǎn)因素,為臨床治療提供參考及治療依據(jù).

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

探究影響UDCA治療效果的相關(guān)因素,為難治型PBC患者早期轉(zhuǎn)換治療方案提供參考依據(jù).

實(shí)驗(yàn)方法

回顧性分析難治型和典型PBC患者的臨床特點(diǎn),比較兩組間生化指標(biāo)、自身抗體、腹部超聲檢查、肝臟組織學(xué)特征的差異.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

治療前難治組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyltransferase,GGT)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)與直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)及抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibodies,AMA)脾大、肝內(nèi)膽汁淤積、肝硬化均明顯高于典型組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義. 且ALP和肝內(nèi)膽汁淤積為影響UDCA療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

治療前難治組ALT、AST、ALP、GGT、TBILD、DBIL、 AMA、脾大、肝內(nèi)膽汁淤積、肝硬化高于典型組. ALP和肝內(nèi)膽汁淤積為影響UDCA療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,上述指標(biāo)對(duì)早期及時(shí)調(diào)整相關(guān)治療方案,提高患者預(yù)后具有重要意義.

展望前景

本研究旨在探究影響UDCA治療應(yīng)答不良的危險(xiǎn)因素,結(jié)果表明初治時(shí)高ALT、AST、ALP、GGT、TBILD、DBIL、 AMA、脾大、肝內(nèi)膽汁淤積、肝硬化患者更易對(duì)UDCA的治療應(yīng)答不良,但本研究納入的樣本較少,仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本例數(shù).