齊鳳祥,張 穎,季英蘭,江 勇

齊鳳祥,張穎,季英蘭,江勇,天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化科 天津市300211

核心提要: 本文就消化系統(tǒng)淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)及內(nèi)鏡下表現(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述. 總結(jié)了消化道淀粉樣變性的經(jīng)典診斷方法,介紹了生物標(biāo)志物及蛋白亞型精準(zhǔn)分型等新的診斷方法. 回顧了近年來(lái)淀粉樣變性治療的進(jìn)展,及其對(duì)臨床預(yù)后的改善.

0 引言

淀粉樣變性是指具有β片層結(jié)構(gòu)且剛果紅染色陽(yáng)性的淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)物質(zhì)在細(xì)胞外沉積而導(dǎo)致的一組疾病,臨床上分為: 原發(fā)性淀粉樣變性(light chain primary amyloidosis,AL)、繼發(fā)性淀粉樣變性(secondary amyloidosis,AA)、透析相關(guān)性、遺傳性、老年性和局限性[1]. 發(fā)病率6-10/百萬(wàn)/年,平均65歲,10%小于50歲[2].淀粉樣變性發(fā)病的共同病理生理機(jī)制為異常蛋白前體分子可引起系統(tǒng)性蛋白質(zhì)毒性,蛋白分子錯(cuò)誤折疊后,形成一種中間體,聚集沉積為淀粉樣蛋白間質(zhì)纖維. 間質(zhì)纖維對(duì)細(xì)胞和組織具有毒性,最終導(dǎo)致廣泛的器官功能障礙. 目前淀粉樣變性仍是一個(gè)通過(guò)組織學(xué)做出診斷的疾病,必須通過(guò)對(duì)受累器官或替代部位組織活檢,活檢組織剛果紅染色呈磚紅色,偏光顯微鏡下為蘋(píng)果綠雙折光是淀粉樣變性的診斷性特征[3].

系統(tǒng)性淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)包括乏力、體重減輕、神經(jīng)病變、心臟病、腎病和關(guān)節(jié)病等[4]. 系統(tǒng)性淀粉樣變性患者,出現(xiàn)消化道癥狀也是很常見(jiàn)的. 但這些癥狀通常是非特異性的,且表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣,包括巨舌、吞咽困難、腹痛、出血、便秘、腹瀉、吸收不良和不同程度的消化道出血[5]. 淀粉樣變性臨床癥狀不典型,容易漏診,導(dǎo)致治療延遲. 本文就淀粉樣變性累及消化系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡特征及相關(guān)治療原則進(jìn)行綜述.

1 消化系統(tǒng)淀粉樣變性的臨床特點(diǎn)

胃腸道淀粉樣變性最常見(jiàn)的是AL型,其中λ輕鏈異常多于κ輕鏈. Freudenthaler等[6]一項(xiàng)納入542例淀粉樣變性患者共663例胃腸道活檢組織的回顧性觀察性研究,顯示了不同類(lèi)型淀粉樣變性在胃腸道各個(gè)部分的分布及其在黏膜到黏膜下層的解剖分布(圖1和2). 胃腸道AL和AA淀粉樣變性表現(xiàn)出不同的臨床癥狀,由于獨(dú)特的受累模式. AA淀粉樣蛋白的黏膜浸潤(rùn)可引起腹瀉和吸收不良綜合征,而AL淀粉樣蛋白的肌層黏膜沉積常伴有便秘或假性梗阻. 此外,在AL淀粉樣變患者中,100%有十二指腸受累,70%有食管受累. AL和AA淀粉樣變均有神經(jīng)肌肉浸潤(rùn),導(dǎo)致腸收縮功能受損或紊亂[7].

1.1 食管 食管癥狀包括: 吞咽困難、胸骨后痛、燒心及嘔血,部分病人伴有氣管誤吸癥狀,偶見(jiàn)類(lèi)似賁門(mén)失遲緩癥的表現(xiàn). 常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)為食管擴(kuò)張、蠕動(dòng)減弱. 有時(shí)可以表現(xiàn)為遠(yuǎn)端狹窄,近端擴(kuò)張[8].

1.2 胃 淀粉樣變性胃受累的癥狀包括: 惡心、嘔吐、上腹痛及消化道出血等[9,10]. 淀粉樣蛋白沉積在黏膜肌層、黏膜下層、肌層固有層,導(dǎo)致正常胃皺襞減少或消失,息肉狀突起,黏膜細(xì)顆粒外觀. 胃潰瘍可以表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則隆起、基底整潔,有時(shí)形狀似惡性腫瘤. 淀粉樣物質(zhì)侵犯黏膜下血管時(shí),可以出現(xiàn)血腫. 超聲內(nèi)鏡可見(jiàn)發(fā)現(xiàn)胃壁不規(guī)則增厚,黏膜及黏膜下層回聲減低[11-13].

1.3 小腸 小腸是消化系統(tǒng)淀粉樣變性最常受累的部位,主要臨床表現(xiàn)為腹瀉、脂肪瀉、蛋白丟失、出血、腸梗阻、腸系膜缺血、穿孔以及便秘等. 吸收不良、營(yíng)養(yǎng)不良以及蛋白丟失可以引起低白蛋白血癥、缺鐵性貧血等[14]. 由于侵襲血管,影響小腸血供,可表現(xiàn)為缺血、潰瘍、梗死和穿孔. 內(nèi)鏡下表現(xiàn)為彌漫的黏膜受累,孤立的病變比較少見(jiàn)[12,15]. 腹瀉形成的機(jī)制有幾種可能:(1)小腸絨毛受累影響物質(zhì)吸收; (2)腸壁神經(jīng)叢和神經(jīng)節(jié)受累引起自主神經(jīng)功能異常,胃腸運(yùn)動(dòng)障礙導(dǎo)致小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng),導(dǎo)致膽酸結(jié)合不良等,可發(fā)生腹瀉和脂肪瀉. (3)當(dāng)供應(yīng)胰腺的血管受累時(shí),胰腺外分泌功能障礙也是引起腹瀉的一個(gè)可能原因[12,15].

1.4 結(jié)腸 淀粉樣變性的表現(xiàn)包括結(jié)腸擴(kuò)張、狹窄、出血、梗死和穿孔. 當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍浊旨澳c壁和神經(jīng)導(dǎo)致結(jié)腸功能紊亂,可出現(xiàn)腹瀉與便秘交替[15,16]. 內(nèi)鏡下表現(xiàn)為息肉樣病變、潰瘍、結(jié)節(jié)樣隆起或彌散的黏膜淤血.其鏡下表現(xiàn)與炎癥性腸病、腫瘤、缺血性腸病或膠原性腸病相似[11,17].

結(jié)腸淀粉樣變性的內(nèi)鏡下表現(xiàn)取決于淀粉樣物質(zhì)沉積的部位. 按血管是否受累分為兩型. Ⅰ型血管未受累,少量組織沉積于黏膜及黏膜下層,黏膜層完整,內(nèi)鏡檢查可能無(wú)異常發(fā)現(xiàn). Ⅱ型血管受累,淀粉樣物質(zhì)沉積在腸內(nèi)膜或外膜的血管壁,黏膜下血管最常受累血管管壁增厚,管腔狹窄,直至閉塞. 相應(yīng)腸道缺血壞死,類(lèi)似缺血性腸病的表現(xiàn)[18].

1.5 肝臟 尸檢結(jié)果顯示,約有56%-95%淀粉樣變性患者肝臟受累. 這些患者中有半數(shù)曾出現(xiàn)肝臟受累表現(xiàn),臨床表現(xiàn)大多較輕. 最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是肝臟腫大和ALP水平升高. 肝臟腫大見(jiàn)于約57%-83%的患者. 肝酶異常是非特異性的,與肝臟受侵程度、肝臟實(shí)質(zhì)還是血管受累等無(wú)明確相關(guān)性.腹水往往由于心力衰竭和低白蛋白血癥引起,而非肝臟病變所致[19-21]. 約有5%的患者出現(xiàn)高膽紅素血癥,ALP和膽紅素的水平具有重要意義,后期指標(biāo)的升高預(yù)示著生存期的縮短[22,23].

圖1 不同類(lèi)型淀粉樣蛋白在胃腸道活檢中的比例分布.

圖2 不同淀粉樣蛋白在胃腸道活檢中的比例分布: 從黏膜到黏膜下的解剖分布.

肝淀粉樣變無(wú)特異性的影像學(xué)改變,最常見(jiàn)的表現(xiàn)為肝臟彌漫性增大.超聲檢查回聲改變很大. CT平掃淀粉樣物質(zhì)沉積部位表現(xiàn)為灶性低密度改變,稱(chēng)為“淀粉樣假瘤”,MR檢查也無(wú)特異性改變,FibroScan一般＞75[24,25].

2 消化道淀粉樣變性的診斷

淀粉樣變性診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)受累器官進(jìn)行組織活檢,剛果紅染色呈磚紅色,偏光顯微鏡下為蘋(píng)果綠雙折光是淀粉樣變性的診斷特征[3]. 對(duì)于淀粉樣變性與內(nèi)鏡檢查結(jié)果之間的相關(guān)性,內(nèi)鏡檢查結(jié)果可能存在很大差異.一項(xiàng)涉及30名患者的研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性淀粉樣變更多地與堆積沉積有關(guān),導(dǎo)致黏膜突出和腸皺褶增厚,而繼發(fā)性淀粉樣變更多地與彌漫性沉積有關(guān),導(dǎo)致黏膜糜爛和潰瘍[26]. 然而,另一項(xiàng)單獨(dú)的研究發(fā)現(xiàn)淀粉樣變性與內(nèi)鏡檢查結(jié)果[11]沒(méi)有相關(guān)性.

關(guān)于系統(tǒng)性淀粉樣變性在不同組織中的活檢陽(yáng)性率,各文獻(xiàn)報(bào)道不一. Freudenthaler等[6]回顧了542例胃腸道淀粉樣變性活檢結(jié)果,其陽(yáng)性率為結(jié)腸38.3%、胃23.1%、直腸16.9%、十二指腸15.8%、空腸/回腸5.9%.國(guó)外一項(xiàng)納入35例原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者的研究顯示活檢陽(yáng)性率以受累組織器官為高,分別為淋巴結(jié)100% 、肝臟80.0% 、腎臟66.7% 、胃十二指腸黏膜60.0%,腹壁脂肪55.6% 、直腸黏膜40.0%[27]. 在肝臟淀粉樣變性患者中由于淀粉樣物質(zhì)易沉積于血管壁,使血管的脆性增加,且血漿中淀粉樣變性纖維能特異性地與Ⅹ因子結(jié)合并在組織中沉積,導(dǎo)致Ⅹ因子下降,出現(xiàn)凝血功能異常,使得肝穿刺致肝臟破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)大大增高,故而針對(duì)肝淀粉樣變性并不推薦肝穿刺活組織檢查[23,28]. 最新的國(guó)外指南對(duì)于此病亦不推薦行多器官的活組織檢查,而更推薦皮膚脂肪抽吸活組織檢查,直腸活組織檢查、骨穿也為可行方案[29,30].

生物標(biāo)志物: 有研究表明,血清游離輕鏈差值(free light chains,dFLC)大于20 mg/dL或復(fù)發(fā)時(shí)dFLC比基線增加20%或dFLC比最低點(diǎn)增加50%以上的患者被定義為高危dFLC進(jìn)展,這些患者的預(yù)后較差,高危dFLC患者在可能出現(xiàn)器官進(jìn)展前就出現(xiàn)需要搶救的危重癥[31]. 另一個(gè)新的方法是使用锝99(99mTc)標(biāo)記的絲氨酸蛋白酶抑制劑(抑肽酶),它可能檢測(cè)到身體重要器官中的早期淀粉樣蛋白沉積. 但是這些新方法尚需要進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證[32].

淀粉樣蛋白沉積的蛋白質(zhì)亞基的精確分型也非常重要,因?yàn)樗梢灾笇?dǎo)治療. 只有系統(tǒng)性免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性可以通過(guò)化療或干細(xì)胞移植進(jìn)行治療. 在所有其他形式的淀粉樣蛋白中,無(wú)論是系統(tǒng)性的還是局部性的,化療都是禁忌. 全身123I標(biāo)記的血清淀粉樣蛋白P閃爍顯像對(duì)全身性AA淀粉樣變的診斷靈敏度高達(dá)90%,可顯示除心臟外的器官受累程度[33]. 此外用質(zhì)譜分析蛋白質(zhì)組仍然是鑒定淀粉樣蛋白亞基的金標(biāo)準(zhǔn),盡管價(jià)格昂貴且不是所有實(shí)驗(yàn)室都能做到[34].

3 消化道淀粉樣變性的治療

AL的治療目的是清除克隆性漿細(xì)胞產(chǎn)生的毒性蛋白前體,治療的目標(biāo)是血液學(xué)完全緩解.

3.1 免疫調(diào)節(jié)治療 免疫調(diào)節(jié)治療的目的是使患者盡快達(dá)到充分、長(zhǎng)期的血清學(xué)緩解. 經(jīng)典治療方案為采用馬法蘭與潑尼松聯(lián)合治療方案. 免疫調(diào)節(jié)劑,包括沙利度胺、來(lái)那度胺和波馬度胺,可以克服烷基化藥物治療的耐藥性,在復(fù)發(fā)的難治性AL患者中顯示出了顯著的活性[31],少部分患者可達(dá)到完全緩解[35].

3.2 自體外周血造血干細(xì)胞移植 目前公認(rèn)療效最好的AL 型淀粉樣變性治療方案,大劑量藥物化療后行自體外周血干細(xì)胞移植,可清除克隆性增生的漿細(xì)胞,改善受累器宮的功能. 研究表明,移植后60%以上的患者受累器官可獲得癥狀緩解,超過(guò)30%的患者可獲得血液學(xué)完全緩解,單獨(dú)進(jìn)行自體外周血造血干細(xì)胞移植完全緩解患者中遠(yuǎn)期生存時(shí)間可超過(guò)10年[36,37].

3.3 淀粉樣物質(zhì)抗體和新型蛋白酶體抑制劑 淀粉樣變性的克隆漿細(xì)胞利用蛋白酶體,蛋白酶體抑制劑硼替佐米是一種潛在的靶向治療方法. 兩項(xiàng)研究表明,在接受環(huán)磷酰胺/硼替佐米/地塞米松(CyBorD)治療的患者中,有較高的治療反應(yīng)率和并可以延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期[38,39].在以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療中,t(11; 14)患者的應(yīng)答率很低,而t(11; 14)可以出現(xiàn)在近50%的AL淀粉樣變患者中如果出現(xiàn). 如果t(11; 14)存在應(yīng)考慮干細(xì)胞移植而不是硼替佐米,因?yàn)檫@種基因異常不會(huì)對(duì)移植患者產(chǎn)生不利影響[40].

3.4 免疫治療 達(dá)雷木單抗Daratumumab是一種針對(duì)漿細(xì)胞表面CD 38抗原的人免疫球蛋白G1κ(IgG 1κ)單克隆抗體,以往用于多發(fā)性骨髓瘤有良好的治療作用[41]. AL中的克隆性漿細(xì)胞表達(dá)表面CD 38,為Daratumab在AL淀粉樣變中的應(yīng)用提供了理論依據(jù),研究對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療未達(dá)到完全反應(yīng)的患者用達(dá)雷木單抗治療8 wk,總有效率為76%,CR 36%,部分反應(yīng)良好24%. 中位應(yīng)答時(shí)間為1 mo,且治療耐受性好[31]. 托珠單抗(Tocilizumab)和腫瘤壞死因子也常用于AL的治療,有研究顯示其治療5年后臨床和實(shí)驗(yàn)室緩解率為72.7%,而抗腫瘤壞死因子治療的患者中緩解率為40.7%[42].

3.5 手術(shù)治療 胃腸道局限性淀粉樣變性經(jīng)手術(shù)治療可獲得長(zhǎng)期緩解,但系統(tǒng)性淀粉樣變性累及胃腸道患者的總體預(yù)后較差[43]. 對(duì)于遺傳因素所致的重癥肝病而言,肝移植也是一個(gè)可行的治療方法[44,45].

3.6 抗纖維形成 強(qiáng)力霉素是一種抑菌抗生素,可與30-50核糖體亞基結(jié)合,抑制蛋白質(zhì)合成. 在臨床前研究中,它已經(jīng)被證明可以干擾淀粉樣纖維的形成. 在標(biāo)準(zhǔn)化療中加入強(qiáng)力霉素,可以提高生存率[46].

3.7 支持治療 對(duì)于胃腸道淀粉樣變性,支持治療針對(duì)包括吸收不良、腹瀉或梗阻的患者補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)和維生素,治療相關(guān)的免疫損害而導(dǎo)致的感染. 奧曲肽可用于難治性腹瀉和蛋白丟失性腸病[5].

表1 器官受累與位生存時(shí)間的關(guān)系

4 結(jié)論

AL預(yù)后差,患者平均存活 12-15 mo[31]. 梅奧2012年分期顯示其中器官受累與位生存時(shí)間的關(guān)系(表1),而出現(xiàn)胃腸道受累者,中位生存時(shí)間更短[47].

心肌肌鈣蛋白＞0.025 ng/mL,N端腦鈉肽前體(NTproBNP)＞1800 pg/mL,dFLC≥180 mg/L,滿足1項(xiàng)得1 分.

但是近十年來(lái),隨著蛋白酶體抑制劑和自體造血干細(xì)胞移植等治療方法的開(kāi)展,AL淀粉樣變性伴晚期疾病預(yù)后所改善. 最近對(duì)1551例AL淀粉樣變患者的報(bào)告顯示,大約三分之一的患者的中位生存期超過(guò)10-34年.近年來(lái),早期死亡率似乎從6 mo的40%降到了6 mo的24%[48,49].

總之,胃腸道淀粉樣變性臨床癥狀不典型,容易漏診,即使這種疾病的治療已經(jīng)取得重大進(jìn)展,但仍無(wú)法幫助晚期診斷的病人. 因此在臨床工作中應(yīng)該提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí),以期早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù),改善患者生活質(zhì)量.