，，

乳腺癌屬于臨床常見(jiàn)的乳腺疾病之一，其作為常見(jiàn)的惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著女性健康[1]?；熓瞧漭o助治療手段之一，現(xiàn)階段蒽環(huán)類化療藥物依舊是乳腺癌病人常用的化療藥物，關(guān)于藥物的安全性也備受關(guān)注[2]。蒽環(huán)類化療藥物最明顯的反應(yīng)就是心臟毒性，以至于對(duì)病人的治療依從性及預(yù)后造成影響。相關(guān)研究認(rèn)為右丙亞胺可以預(yù)防蒽環(huán)類化療藥物導(dǎo)致的心臟毒性等毒副反應(yīng)，然而其價(jià)格過(guò)于昂貴，并且會(huì)提高化療藥物引起骨髓抑制的發(fā)生率，使其臨床應(yīng)用受到了一定限制[3-4]。中藥資源豐富，具有高效低毒和價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)，而且乳腺癌化療病人大多是陽(yáng)虛體質(zhì)，因此本研究立足于益氣溫陽(yáng)治法，以60例乳腺癌蒽環(huán)類化療引起心臟毒性的病人作為研究對(duì)象，選擇四逆湯(炙甘草湯/參芪扶正液)聯(lián)合穩(wěn)心顆粒進(jìn)行治療，探討其防治作用及對(duì)血清B型利鈉肽(BNP)、心肌鈣蛋白I(cTnI)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2017年1月我院收治的60例乳腺癌蒽環(huán)類化療引起心臟毒性的病人，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各30例。對(duì)照組男18例，女12例；年齡42～75(55.67±7.10)歲；TNM分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期12例，Ⅲ期7例；觀察組男17例，女13例；年齡39～74(56.80±8.01)歲；TNM 分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期11例，Ⅲ期6例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合乳腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②擬行含蒽環(huán)類藥物方案化療者；③辨證符合陽(yáng)虛證的病人；④知曉并簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性心肌梗死者；②原有冠心病、心律失常、瓣膜病等心血管病者；③合并急性心肌炎或心包炎者；④化療時(shí)使用右丙亞胺等預(yù)防心臟毒性的藥物者；⑤伴有嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾患、書寫障礙或溝通障礙無(wú)法順利完成本研究者。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 cTnI cTnI正常值<0.15 ng/mL， 0.15～0.5 ng/mL表明輕度心肌損傷，>0.50ng/mL為嚴(yán)重心肌損傷。

1.4.2 臨床心血管癥狀 化療結(jié)束后發(fā)生藥物導(dǎo)致的心悸、胸悶、胸痛等臨床心血管癥狀，說(shuō)明存在心臟毒性損害。

1.4.3 陽(yáng)虛證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合虛證與老年病研究專業(yè)委員會(huì)1986年修訂的《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》，結(jié)合病人臨床表現(xiàn)擬定中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：畏寒肢冷，面目虛浮，舌淡胖苔潤(rùn)；次癥：夜尿頻多，便溏而尿清，脈沉微遲。具備主癥、次癥，其中第1項(xiàng)為必備，次證1項(xiàng)即可確診。

1.5 方法

1.5.1 對(duì)照組 在化療的同時(shí)給予穩(wěn)心顆粒(山東步長(zhǎng)制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950026)治療，開(kāi)水沖服，每次1袋，每日3次，連續(xù)服用 2 個(gè)月(1 個(gè)療程 )。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合四逆湯(炙甘草湯/參芪扶正液)治療。炙甘草湯組方：熟附子15 g(先煎0.5小時(shí))，干姜6 g，炙甘草6 g。連續(xù)服用1周。參芪扶正液(麗珠集團(tuán)利民制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字0Z9099615)靜脈輸注，每次250 mL(1瓶)，每日1次，療程21 d；與化療合用，在化療前3 d開(kāi)始使用，療程可與化療同步結(jié)束。

1.6 評(píng)價(jià)指標(biāo) 選擇彩色多普勒超聲心動(dòng)儀測(cè)定兩組治療前后左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定BNP和TNF-α水平，試劑盒由北京華英生物技術(shù)研究所提供。收集血清樣本，采用雅培公司生產(chǎn)的全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定儀測(cè)定cTnI，敏感度≤0.01 ng/mL。

2 結(jié) 果

2.1 兩組LVEF比較 治療前，兩組LVEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組LVEF水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組LVEF比較(±s) %

與本組治療前比較，1)P<0.05 ；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.2 兩組cTnI比較 治療前，兩組cTnI水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組cTnI明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 兩組cTnI水平比較(±s) μg/L

與本組治療前比較，1)P<0.05 ；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組BNP、TNF-α水平比較 治療前兩組BNP、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組BNP、TNF-α明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組BNP、TNF-α水平比較(±s) ng/mL

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

3 討 論

近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，是我國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且發(fā)病的年齡趨于年輕化[5]。發(fā)病早期臨床癥狀缺乏特異性，一經(jīng)確診，病情常比較嚴(yán)重。為了提高乳腺癌病人生存率與生活質(zhì)量，臨床上主要采用手術(shù)治療[6]。蒽環(huán)類化療作為乳腺癌病人普遍使用的化療藥物，其心臟毒性損傷表現(xiàn)多樣，如心律失常、瓣膜功能不全等，導(dǎo)致病人預(yù)后較差，限制了化療藥物在臨床的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)這種心臟毒性存在一定劑量的累積性，如果超過(guò)一定的累積劑量，將會(huì)大大提高病人心臟事件的概率[7]?？紤]蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的原因可能與鈣超載、自由基等氧化應(yīng)激產(chǎn)物的形成、鐵離子代謝紊亂等存在一定的聯(lián)系。

多項(xiàng)研究表明，復(fù)方丹參滴丸、參麥注射液、益氣養(yǎng)心湯、四逆湯、黃芪注射液、炙甘草湯等中藥可減輕藥物介導(dǎo)的心臟毒性作用。王巍等[8]研究表明益氣養(yǎng)心湯能夠改善病人癥狀，延緩不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間，提高病人的生存質(zhì)量。張明星[9]研究表明四逆湯可以有效改善蒽環(huán)類藥物所引起的臨床心血管癥狀以及陽(yáng)虛證候。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組LVEF、BNP、cTnI、TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組LVEF、cTnI高于對(duì)照組，BNP、TNF-α低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。穩(wěn)心顆粒屬于中成藥物，其藥物成分包括黨參、黃精、甘松、三七、琥珀，其中黨參是我國(guó)傳統(tǒng)補(bǔ)益藥，具有補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血、生津等功效，能夠調(diào)節(jié)自由基平衡，減輕化療的心臟毒性[10-11]；黃精具有益氣養(yǎng)陰、瀉火泄熱、潤(rùn)肺生津及補(bǔ)脾等功效；三七味苦回甜，性微寒，具有消腫定痛、補(bǔ)氣養(yǎng)陰、清熱生津等功效[12]；琥珀具有鎮(zhèn)靜安神、養(yǎng)心、醒腦等功效；甘松味甘，性溫，有良好的抗心律失常的作用，具有理氣止痛、開(kāi)郁醒脾等功效[13-14]。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、活血化瘀等功效，提高心功能。四逆湯是出自《傷寒論》，主治心腎陽(yáng)衰寒厥證，方中附子能有效預(yù)防心律失常，具有補(bǔ)火助陽(yáng)，散寒止痛的功效，干姜亦性熱，與附子相須為用溫陽(yáng)守中。炙甘草為佐使，與附子、干姜同行可以益氣補(bǔ)中，對(duì)抗心臟毒副作用[15]。四逆湯和穩(wěn)心顆粒聯(lián)合應(yīng)用可達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，改善陽(yáng)虛證候。

綜上所述，四逆湯聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療乳腺癌蒽環(huán)類化療引起的心臟毒性效果顯著，可能與其提高血清cTnI、下調(diào)BNP和TNF-α水平有關(guān)。