王曉梅，孫亞魯，尹 勇

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)，昆明 650500； 2.云南省第二人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，昆明 650021)

腦卒中亦稱腦血管意外，是突然發(fā)生的血管病變引起的局限性或全腦功能障礙，是全球第二大死亡原因，在全球疾病負(fù)擔(dān)影響、殘疾調(diào)整壽命方面排名第二[1]。我國(guó)腦血管病防治工作已初見(jiàn)成效，但依然面臨巨大挑戰(zhàn)。腦卒中在我國(guó)仍呈現(xiàn)高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)五大特點(diǎn)，在我國(guó)已發(fā)展為首位死亡原因。我國(guó)現(xiàn)有1 242 萬(wàn)腦卒中患者，每年新增近300萬(wàn)例[2]。由此可見(jiàn)，腦卒中對(duì)我國(guó)乃至全球來(lái)說(shuō)都是一個(gè)沉重的疾病負(fù)擔(dān)，更是一個(gè)主要的全球和社會(huì)問(wèn)題。神經(jīng)源性膀胱(neurogenic bladder，NB)是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)疾病引起的膀胱和尿道功能障礙，卒中后14%～53%的患者可并發(fā)此癥，并與抑郁和喪失信心等心理問(wèn)題有關(guān)，還可繼發(fā)上尿路損害、腎衰竭等多種病癥[3-4]。目前報(bào)道顯示，卒中后神經(jīng)源性膀胱(post-stroke neurogenic bladder，PSNB)是卒中患者不良功能結(jié)局、死亡率風(fēng)險(xiǎn)和殘疾率增加的一項(xiàng)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子[5-6]。因此，盡快恢復(fù)和重建卒中患者的膀胱功能已成為臨床及康復(fù)醫(yī)學(xué)上的一項(xiàng)重要內(nèi)容。現(xiàn)就PSNB的中樞神經(jīng)調(diào)控和治療措施進(jìn)行綜述，以期為PSNB的康復(fù)提供經(jīng)驗(yàn)與參考。

1 PSNB發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

1.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)下尿路模型 當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)病變導(dǎo)致膀胱和(或)尿道功能障礙，引起膀胱儲(chǔ)存和(或)排空障礙，進(jìn)而產(chǎn)生一系列下尿路癥狀及并發(fā)癥時(shí)，即發(fā)生NB。卒中后非意識(shí)障礙患者出現(xiàn)尿意喪失、排尿困難、尿潴留及膀胱過(guò)度活動(dòng)(overactive bladder，OAB)、逼尿肌過(guò)度活動(dòng)(neurogenic detrusor overactivity，NDO)、尿頻、尿急、尿失禁等臨床表現(xiàn)時(shí)，排除泌尿系統(tǒng)疾病的影響，即可考慮為PSNB。下尿路的功能是儲(chǔ)尿和排尿，其神經(jīng)回路涉及大腦、脊髓以及外圍神經(jīng)系統(tǒng)的多層面通路，并由多種神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)。這些神經(jīng)系統(tǒng)控制著膀胱和由膀胱頸、尿道以及尿道括約肌組成的出口平滑肌和橫紋肌的活動(dòng)，使儲(chǔ)尿和排尿協(xié)調(diào)進(jìn)行。

球-脊髓反射通路在儲(chǔ)尿期完全“關(guān)閉”，在排尿期完全“開(kāi)啟”，介導(dǎo)下尿路儲(chǔ)尿和排尿間的轉(zhuǎn)換[7]。儲(chǔ)尿階段需要至少99%的時(shí)間：在膀胱充盈期，低強(qiáng)度的傳入信號(hào)通過(guò)盆腔神經(jīng)傳入脊髓，抑制膀胱逼尿肌副交感神經(jīng)的支配，同時(shí)刺激胃下神經(jīng)的交感神經(jīng)流出到膀胱出口使其收縮，并通過(guò)Onuf核內(nèi)的S2～S4神經(jīng)元從陰部流出使尿道外括約肌收縮，同時(shí)交感放電抑制逼尿肌收縮，調(diào)節(jié)膀胱神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)傳遞。當(dāng)傳入輸入超過(guò)腦干一定的閾值后，信號(hào)通過(guò)盆腔神經(jīng)傳入脊髓，脊髓上行通過(guò)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的中繼神經(jīng)元傳遞到腦橋排尿中樞，激活下行通路，刺激副交感神經(jīng)流出到膀胱和尿道平滑肌，同時(shí)抑制交感神經(jīng)從陰部流出到尿道出口，導(dǎo)致括約肌和盆腔隔膜通過(guò)聯(lián)胞核舒張，逼尿肌收縮進(jìn)入排尿期[8]。

排尿通道受嚴(yán)格的意識(shí)控制，依賴于在神經(jīng)系統(tǒng)成熟過(guò)程中形成的學(xué)習(xí)行為，人們根據(jù)周圍環(huán)境允許及個(gè)人意愿啟動(dòng)排尿[9]。正常成年人可推遲或加快主動(dòng)排尿的時(shí)刻，確保只有在自覺(jué)的、情感上安全的、社會(huì)上合適的情況下才會(huì)排尿。如果排尿反射在沒(méi)有抑制作用的情況下單獨(dú)運(yùn)作，一旦膀胱容量達(dá)到閾值水平，即發(fā)生尿失禁。

1.2中樞神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié) 在中樞和外周神經(jīng)回路中存在很多神經(jīng)遞質(zhì)。骨盆神經(jīng)的副交感神經(jīng)節(jié)后軸突釋放乙酰膽堿，通過(guò)刺激膀胱平滑肌中的M3肌氨酸受體導(dǎo)致膀胱收縮；交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元釋放去甲腎上腺素，分別激活β3腎上腺素能受體放松膀胱平滑肌和α1腎上腺素能受體收縮尿道平滑??；陰部神經(jīng)體細(xì)胞軸突釋放的乙酰膽堿通過(guò)激活煙堿能受體而使外括約肌橫紋肌收縮，副交感神經(jīng)節(jié)后釋放一氧化氮舒張尿道平滑肌[10]。另外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脊髓和脊髓水平，谷氨酸被認(rèn)為是膀胱和括約肌反射通路中的興奮性遞質(zhì)，氨基丁酸、甘氨酸和腦啡肽被鑒定為抑制性遞質(zhì)，而5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺則具有促進(jìn)和(或)抑制調(diào)節(jié)的功能。

1.3腦功能成像 大腦對(duì)通過(guò)控制皮質(zhì)(抑制)、下丘腦后部(刺激)、中腦(抑制)、腦橋(抑制)等4個(gè)重要區(qū)域控制下尿路[9]。正電子發(fā)射斷層掃描、功能磁共振成像以及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像確定了健康受試者和有癥狀的患者膀胱充盈和排尿期間激活的腦結(jié)構(gòu)：前額葉皮質(zhì)、島葉、前扣帶回、丘腦、小腦、下丘腦、腦橋、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、腦橋排尿中樞、基底神經(jīng)節(jié)。Nardos等[11]認(rèn)為，杏仁核參與膀胱充盈的正常反應(yīng)和沖動(dòng)失禁的起源，抑制由膀胱充盈所引起的緊張等不愉快感覺(jué)。Griffiths[12]發(fā)現(xiàn)，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)能投射到前腦的扁桃體、末端紋狀體的床核、下丘腦和丘腦等部位，并通過(guò)這些結(jié)構(gòu)到達(dá)膀胱控制網(wǎng)絡(luò)的其他部分。使用功能磁共振成像探討膀胱儲(chǔ)存和腦控制功能連接在性別中的差異可能是未來(lái)研究的方向，NB患者腦內(nèi)神經(jīng)病變的位置以及病變?cè)谀X內(nèi)的功能變化也將通過(guò)功能磁共振成像得到證實(shí)。

2 治療措施

治療的目的和重點(diǎn)：①保護(hù)上尿路功能；②實(shí)現(xiàn)尿控；③恢復(fù)部分下尿路功能；④預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染發(fā)生；⑤避免膀胱牽張損傷；⑥允許在低逼尿肌壓力下進(jìn)行低壓儲(chǔ)存和足夠的膀胱排空；⑦改善生活質(zhì)量，確保社會(huì)自制，促進(jìn)獨(dú)立生活及重返社會(huì)[13]。

2.1保守治療

2.1.1間歇導(dǎo)尿術(shù)與留置導(dǎo)尿 膀胱間歇性充盈與排空有助于恢復(fù)膀胱反射，間歇導(dǎo)尿術(shù)對(duì)實(shí)現(xiàn)自我控制很有價(jià)值，是治療NB的首選方案[14]。間歇導(dǎo)尿術(shù)包括無(wú)菌間歇導(dǎo)尿術(shù)和清潔間歇導(dǎo)尿術(shù)，其適應(yīng)證為異常逼尿肌收縮、功能性流出阻塞導(dǎo)致的不平衡排尿、膀胱內(nèi)殘余尿量多于膀胱功能容量的30%[15]。當(dāng)患者手功能良好，且無(wú)明顯的痙攣和(或)尿道狹窄時(shí)，無(wú)菌性間歇導(dǎo)尿是可取的。無(wú)菌性間歇導(dǎo)尿插管平均每日4～6次，最佳導(dǎo)尿管尺寸為12～14 Fr，置管時(shí)膀胱容積必須保持在400 mL以下。此外，對(duì)于重癥、上尿路受損或膀胱輸尿管反流、體質(zhì)虛弱不能排空膀胱或不適合其他膀胱管理方法的患者，需要進(jìn)行經(jīng)尿道留置導(dǎo)尿。

2.1.2膀胱再訓(xùn)練 膀胱再訓(xùn)練是根據(jù)學(xué)習(xí)理論和條件反射原理，通過(guò)患者的主觀意識(shí)活動(dòng)或功能鍛煉改善膀胱儲(chǔ)尿和排尿功能的治療方法。膀胱再訓(xùn)練可促進(jìn)膀胱排空，避免感染，保護(hù)腎臟功能，主要包括行為技巧、反射性排尿訓(xùn)練、代償性排尿訓(xùn)練(Valsalva屏氣法和Grede手法)、肛門(mén)牽張訓(xùn)練及盆底肌訓(xùn)練。

2.1.3藥物治療

2.1.3.1口服藥物 抗毒蕈堿藥是治療膀胱過(guò)度活動(dòng)或膀胱順應(yīng)性低的金標(biāo)準(zhǔn)及一線選擇。目前已經(jīng)引入索利那新、奧昔布寧、非那立定、曲司氯胺、三環(huán)類抗抑郁藥等新的抗毒蕈堿藥用于治療神經(jīng)源性O(shè)AB、神經(jīng)源性NDO或神經(jīng)源性下尿路功能障礙[16]。有證據(jù)表明，長(zhǎng)期服用抗毒蕈堿藥可能增加癡呆的發(fā)病率，65歲以上老年患者應(yīng)減少或不使用抗毒蕈堿藥物處方[17]。近年來(lái)，β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、α受體抑制劑、抗癲癇藥逐漸用于PSNB的臨床治療[18-19]。

2.1.3.2膀胱內(nèi)灌注藥物 膀胱內(nèi)藥物灌注是指在患者膀胱腔內(nèi)灌注藥物以達(dá)到治療的目的。目前主要用于灌注的藥物有C纖維阻滯劑和抗膽堿能藥物,直接腔內(nèi)灌注可減少抗膽堿能藥物的不良反應(yīng)。對(duì)口服藥物不耐受者，可考慮膀胱內(nèi)給藥。研究提示，膀胱內(nèi)灌注奧昔布寧可能是另一種治療NB的方法，高劑量的奧昔布寧可增加膀胱容量、降低膀胱順應(yīng)性[20]。其他膀胱內(nèi)灌注藥物如前列腺素E也有一定的療效，但對(duì)于PSNB的療效尚缺少相關(guān)證據(jù)。

2.1.3.3A型肉毒毒素 A型肉毒毒素可暫時(shí)緩解逼尿肌麻痹，逼尿肌內(nèi)注射可改善臨床和尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其已被批準(zhǔn)用于對(duì)抗毒蕈堿藥反應(yīng)不足或不能耐受的急迫性尿失禁患者的二線治療[14]。尿道外括約肌內(nèi)注射A型肉毒毒素可能是新的研究方向，可減少尿道阻力和膀胱內(nèi)殘余尿量，提高下尿路功能障礙患者的排尿效率。

2.2神經(jīng)調(diào)節(jié)療法

2.2.1骶神經(jīng)調(diào)節(jié)(sacral neuromodulation，SNM) SNM是一種使用植入電極向骶骨神經(jīng)傳遞無(wú)痛、持久、可逆的電脈沖的微創(chuàng)治療方法，可調(diào)節(jié)膀胱、腸、括約肌以及盆底的脊髓反射，從而改善和恢復(fù)排尿和排泄功能[21]，對(duì)保守治療失敗的頑固性排尿功能障礙很有效[22]。20世紀(jì)90年代，SNM被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)作為OAB、急迫性尿失禁、尿頻-尿急綜合征、非梗阻性尿潴留的二線療法，至今全球有超過(guò)17萬(wàn)的患者行SNM植入治療，并從中獲益[23]。SNM的過(guò)程如下：患者先接受1～2周的SNM試驗(yàn)，此階段位于L3的神經(jīng)受到位于骶孔與外部刺激器相連導(dǎo)線的刺激，患者被指示持續(xù)用排尿日記記錄膀胱功能和泌尿癥狀，如果尿失禁改善超過(guò)50%，則通過(guò)上外側(cè)切口在內(nèi)部放置可植入的脈沖發(fā)生器[24]。研究顯示，在為期2年的評(píng)估期間，超過(guò)50%的NB患者膀胱癥狀有中度或顯著改善[25]。此外，與肉毒素比較發(fā)現(xiàn)，SNM治療OAB的成功率為61%～90%[26]。目前，SNM已經(jīng)從一個(gè)“邊緣”實(shí)驗(yàn)技術(shù)發(fā)展成為診斷和治療膀胱和直腸功能障礙的完整工具，我國(guó)目前正在開(kāi)發(fā)一種名為“SacralStim”的SNM植入系統(tǒng)，并在不久的將來(lái)問(wèn)世。

2.2.2經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激(percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS) PTNS是一種可抑制逼尿肌不穩(wěn)定收縮或反射亢進(jìn)，增加膀胱容量，有效改善尿頻、急迫性尿失禁的微創(chuàng)技術(shù)。PTNS的總體成功率為54%～79%[27]，對(duì)于因骨骼異常而妨礙骶神經(jīng)刺激器放置的OAB患者，其是一種更好的神經(jīng)調(diào)節(jié)方式[28]。目前唯一一項(xiàng)在卒中環(huán)境中使用PTNS的研究顯示，受試者的尿頻、尿急癥狀和總體排尿日記變量顯著改善，隨訪12個(gè)月后仍持續(xù)存在，證明PTNS是治療男性神經(jīng)源性O(shè)AB安全有效的方法[29]。

2.2.3陰部神經(jīng)調(diào)節(jié)(pudendal neuromodulation，PNM) 對(duì)于骶神經(jīng)調(diào)節(jié)失敗的難治性NDO患者可選擇PNM治療。陰部神經(jīng)主要由來(lái)自骶神經(jīng)根S1、S2和S3的傳入感覺(jué)纖維組成，參與膀胱的傳入調(diào)節(jié)和膀胱的功能。行PNM治療有兩種方法：一種是采用骶神經(jīng)刺激器Interstim[30]，經(jīng)會(huì)陰入路或后方入路，局部麻醉下經(jīng)皮穿刺植入尖端倒刺電極進(jìn)行神經(jīng)生理學(xué)監(jiān)測(cè),以指導(dǎo)電極進(jìn)入陰部神經(jīng)管,并盡可能地靠近陰部神經(jīng)。如果尿失禁次數(shù)改善超過(guò)50%,則二期植入脈沖發(fā)生器。另一種方法是采用微型神經(jīng)刺激器Bion[31]，采用穿刺針和外部脈沖發(fā)生器進(jìn)行尿動(dòng)力學(xué)檢查，如果膀胱反射容積或測(cè)壓容積增加50%以上,則適合植入Bion。刺激陰部神經(jīng)可以抑制膀胱收縮，調(diào)節(jié)膀胱順應(yīng)性，并增加膀胱容量。Opisso等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，患有神經(jīng)源性NDO的患者使用患者控制的陰部神經(jīng)刺激能增加膀胱容量，并防止不受抑制的逼尿肌收縮。Terlikowski 等[33]采用PNM聯(lián)合生物反饋對(duì)壓力性尿失禁患者進(jìn)行治療，16周后治療組患者的生活質(zhì)量有了明顯改善，特別是機(jī)體和社會(huì)活動(dòng)方面。盡管PNM在排尿功能障礙患者中取得了初步成果，但需要更多的長(zhǎng)期隨訪研究群體，以提供更多的證據(jù)來(lái)證明其臨床優(yōu)勢(shì)。

2.2.4足部刺激 與以上神經(jīng)調(diào)節(jié)相比，足部刺激是一種新的抑制膀胱活動(dòng)和增加膀胱容量的治療方法，具有非侵入性和易于獲得的優(yōu)點(diǎn)。Tai等[34]研究發(fā)現(xiàn)，非侵入性經(jīng)皮電刺激足部軀體神經(jīng)能抑制膀胱的反射活動(dòng)，具有改善OAB癥狀的潛力。此種方法也在健康人中得到了證實(shí)，Chen等[35]對(duì)8名受試者進(jìn)行了90 min的足部刺激，證明足部刺激可以延緩膀胱充盈感，并顯著增加健康人的膀胱容量而不出現(xiàn)OAB。Chen等[36]研究表明，在乙狀結(jié)腸膀胱成形術(shù)后進(jìn)行足部刺激治療可延緩膀胱充盈感，并顯著增加NB患者的膀胱容量；足部刺激還能有效抑制脊髓損傷大鼠的反射性膀胱活動(dòng)并提高膀胱容量[37]。Schwen等[38]提出了一種將足部刺激與低劑量托特羅定結(jié)合治療OAB的新方法，此研究也提供了支持神經(jīng)調(diào)節(jié)和抗毒蕈堿組合治療的附加治療益處的第一個(gè)客觀證據(jù)。

2.3生物反饋療法 生物反饋盆底電刺激治療可增強(qiáng)盆底肌肉的強(qiáng)度和彈性，反射性抑制膀胱興奮，對(duì)壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)有良好的治療效果。新的生物反饋治療儀探頭有24個(gè)電極，能夠在診斷和治療中提供電刺激，記錄下距離盆底不同側(cè)面及深度的單個(gè)肌肉最近的肌肉肌電活動(dòng)，治療時(shí)還可根據(jù)可視的圖形變化指導(dǎo)和協(xié)助患者加強(qiáng)盆底肌訓(xùn)練。在下尿路癥狀的保守治療中，行為療法結(jié)合生物反饋輔助盆底肌訓(xùn)練是一線治療方案[39]。Voorham等[40]采用肌電生物反饋輔助盆底肌訓(xùn)練對(duì)女性O(shè)AB進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者尿失禁、排尿困難以及抱怨度降低，生活質(zhì)量有所提高。這是第一個(gè)顯示盆底側(cè)面單個(gè)肌肉層及其附近肌肉的肌電圖記錄的研究，首次表明了OAB癥狀減少與肌電活動(dòng)變化的關(guān)系。

2.4尿道重建術(shù)

2.4.1增強(qiáng)腸囊成形術(shù)(augmentation enterocystoplasty，AE) AE是治療尿液感染和膀胱輸尿管反流的金標(biāo)準(zhǔn)，其目的是創(chuàng)建具有大容量和良好順應(yīng)性的儲(chǔ)庫(kù)，同時(shí)保留了上尿路功能。研究表明，AE可顯著改善膀胱容量，降低膀胱內(nèi)壓力，使膀胱增大后的反流消退，且無(wú)需同時(shí)行輸尿管再植術(shù)[41]。Cheng等[42]對(duì)AE后患者的尿動(dòng)力學(xué)和代謝結(jié)果隨訪13年發(fā)現(xiàn)，患者膀胱容量增加了(91±28) mL，膀胱順應(yīng)性增加了87%，逼尿肌過(guò)度活動(dòng)減少了54.2%。Wu等[43]報(bào)道102例終末期膀胱疾病患者在接受AE長(zhǎng)期治療后發(fā)現(xiàn)，患者的膀胱容量和順應(yīng)性顯著增高。

2.4.2組織工程膀胱擴(kuò)張

2.4.2.1小腸黏膜下層膀胱成形術(shù)(small intestine submucosa cystoplasty，SISC) 使用SISC再生的膀胱類似于正常膀胱。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)膀胱容量差的患者行SISC治療，術(shù)后患者的腸功能迅速恢復(fù)且腎功能得以保留，無(wú)不良現(xiàn)象，提示小腸黏膜下層可用作重建功能性膀胱支架的替代方法[44]。非種子支架是否比細(xì)胞種子支架更好還有待觀察，但是SISC確實(shí)為NB患者的尿路重建提供了潛在可行的選擇。

2.4.2.2人工尿道括約肌(artificial urinary sphincter，AUS)植入 AUS是治療括約肌功能不全引起的尿失禁的金標(biāo)準(zhǔn)，其可為患者提供自發(fā)排尿的可能性，在神經(jīng)源性尿失禁患者的尿路重建中起重要作用[45]。Shen和Chiang[46]對(duì)25例完成AUS植入的尿道病變患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)一半的完全性尿失禁患者因此受益，且二次植入在所選患者中成功率極高。機(jī)器人技術(shù)經(jīng)驗(yàn)的增加及其提供的新簡(jiǎn)化微創(chuàng)膀胱重建工具將促使機(jī)器人輔助AUS植入領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)展和改進(jìn)。未來(lái)的AUS應(yīng)能夠模擬人類括約肌，并能通過(guò)適應(yīng)壓力變化有效地做出反應(yīng)。

2.4.2.3吊帶術(shù) 吊帶術(shù)是采用自體或異體筋膜及各種人工材料作為吊帶，將膀胱頸或尿道向上懸吊的介入方式。經(jīng)脛骨后無(wú)張力陰道吊帶術(shù)和經(jīng)閉孔無(wú)張力尿道中斷懸吊術(shù)是目前使用最多的手術(shù)路徑。經(jīng)閉孔無(wú)張力尿道中斷懸吊手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)時(shí)間短、出血量少、不易損傷膀胱和尿道。有研究采用經(jīng)閉孔無(wú)張力尿道中斷懸吊術(shù)結(jié)合生物反饋盆底電刺激治療SUI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的治愈率和顯效率與單純經(jīng)閉孔無(wú)張力尿道中斷懸吊術(shù)組相比分別高出13.33%和6.67%，總排尿量、殘余尿量、生活質(zhì)量也有顯著改善[47]。

2.5生物工程

2.5.1干細(xì)胞移植 干細(xì)胞能夠?qū)κ軗p或功能障礙的組織進(jìn)行直接作用以恢復(fù)和維持組織的正常功能，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有巨大的研究潛能。干細(xì)胞具有自我更新、克隆形成和多能分化潛能的特征，分泌的生物活性因子能將先天性干細(xì)胞和祖細(xì)胞導(dǎo)向損傷區(qū)域[48]。成體干細(xì)胞在所有干細(xì)胞中最具代表性，目前使用侵入性較小的肌源性干細(xì)胞和脂肪源性干細(xì)胞技術(shù)就能獲得成體干細(xì)胞的替代來(lái)源，治療NB的研究大多集中在直接將干細(xì)胞注射入尿道，以期修復(fù)或再生受損的橫紋肌組織。Carr等[49]報(bào)道，尿道內(nèi)肌源性干細(xì)胞注射治療后，患者SUI癥狀緩解，生活質(zhì)量明顯提高，且未觀察到嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥，初步證實(shí)了肌源性干細(xì)胞技術(shù)的安全性。Shimizu等[50]對(duì)前列腺癌術(shù)后SUI患者的尿道周圍注射脂肪源性干細(xì)胞52周后發(fā)現(xiàn)，該方法有效且安全。

2.5.2基因治療 C-纖維膀胱傳入通路的功能和形態(tài)學(xué)變化與脊髓損傷后NDO有關(guān)。第一項(xiàng)使用mCherry編碼復(fù)制缺陷型單純皰疹病毒型載體與神經(jīng)元細(xì)胞亞型特異性啟動(dòng)子調(diào)查小鼠膀胱傳入神經(jīng)元不同群體形態(tài)變化的研究發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷可誘導(dǎo)膀胱傳入通路的形態(tài)學(xué)改變，尤其是C-纖維細(xì)胞群，以及小鼠脊髓損傷后膀胱傳入神經(jīng)元中降鈣素基因相關(guān)肽和瞬時(shí)受體電位通道蛋白V1表達(dá)的上調(diào)[51]。這些發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步了解與脊髓損傷相關(guān)的下尿路功能障礙的機(jī)制，給PSNB的治療指引新的研究方向。

3 結(jié) 語(yǔ)

PSNB康復(fù)是當(dāng)代醫(yī)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)的重大問(wèn)題，其中樞神經(jīng)調(diào)控異常復(fù)雜，研究者試圖通過(guò)腦功能成像技術(shù)對(duì)控制下尿路的腦區(qū)進(jìn)行觀察和探索。藥理學(xué)治療的重點(diǎn)放在了逼尿肌的傳入側(cè)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新靶點(diǎn)上，使用A型肉毒毒素進(jìn)行的全球試驗(yàn)將有助于建立標(biāo)準(zhǔn)化的注射方案。其他可能富有成效的途徑包括干細(xì)胞移植、基因治療及其他神經(jīng)保護(hù)策略，這些方法的重點(diǎn)是恢復(fù)性治療的同時(shí)避免破壞性手術(shù)，旨在促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)和保護(hù)上尿路功能。盡管一些治療仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但有希望結(jié)合兩種或更多種方法來(lái)增強(qiáng)治療效果，并最終將這些技術(shù)轉(zhuǎn)化為人類臨床實(shí)踐。